Un modello cardiaco tridimensionale intelligente per i test chimici
Migliaia di sostanze chimiche circolano nel nostro ambiente quotidiano, dai solventi industriali ai pesticidi, passando per i detergenti e i componenti degli imballaggi alimentari; anche se la maggior parte di esse viene normalmente sottoposta a screening di base della tossicità, i loro effetti sul cuore umano, in particolare se in fase di invecchiamento, sono spesso trascurati. L’attuale valutazione del rischio chimico raramente permette di analizzare i danni cardiaci a lungo termine, oppure di distinguere tra popolazioni giovani e anziane; inoltre, si basa perlopiù sulla sperimentazione animale, che non riesce a riprodurre pienamente la fisiologia umana e solleva serie preoccupazioni a livello etico.
Bioingegnerizzare un cuore in invecchiamento
Il progetto ALTERNATIVE(si apre in una nuova finestra), finanziato dall’UE, si propone di risolvere questo problema sviluppando un modello di tessuto cardiaco umano in 3D che imita la struttura e la funzione del tessuto cardiaco reale e può essere regolato in maniera da replicare un tessuto giovane o invecchiato. «Il nostro obiettivo era quello di creare una piattaforma in vitro per studiare il modo in cui le sostanze chimiche influenzano il cuore umano, in particolare nel contesto dell’invecchiamento», afferma Gianluca Ciardelli, il coordinatore del progetto. Il modello bioingegnerizzato è costituito da quattro componenti, ovvero un’impalcatura personalizzata stampata in 3D, un idrogel che simula la matrice extracellulare del cuore, cellule di derivazione umana e un sistema bioreattore dinamico. L’impalcatura porosa è costruita a partire da un nuovo polimero biocompatibile e rivestita di fibronectina per migliorare l’adesione delle cellule, mentre i pori sono riempiti con un idrogel a base di gelatina la cui rigidità può essere regolata per simulare l’età del tessuto cardiaco in maniera graduale, da giovane a vecchia. Il modello integra cellule endoteliali e cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane(si apre in una nuova finestra). Un bioreattore microfluidico imita gli stimoli meccanici ed elettrici del cuore fornendo flusso di perfusione e impulsi elettrici, mentre i sensori in tempo reale monitorano i livelli di pH e ossigeno.
Test più intelligenti e veloci
«La nostra piattaforma non si limita a simulare il tessuto cardiaco, ma ci permette di seguire il modo in cui l’esposizione alle sostanze chimiche altera l’espressione genica, le vie proteiche e l’integrità strutturale nel tessuto cardiaco giovane e in quello invecchiato», sottolinea Ciardelli. La piattaforma incorpora analisi multi-omiche (genomica, trascrittomica e proteomica) e strumenti basati sull’apprendimento automatico per migliorare l’individuazione dei segni precoci di cardiotossicità, conformandosi inoltre alle linee guida normative e sostenendo gli obiettivi fissati dall’UE e delineati nel Green Deal europeo(si apre in una nuova finestra). Secondo le previsioni, ALTERNATIVE contribuirà a rivedere il modo in cui le autorità europee valutano i rischi cardiaci posti dalle sostanze chimiche ambientali: gli studi sugli animali attualmente impiegati, infatti, spesso non colgono i marcatori chiave dello stress o della degenerazione cardiaca, soprattutto negli individui più anziani. La piattaforma di ALTERNATIVE offre una visione meccanicistica delle aritmie, delle alterazioni alla contrattilità e delle vulnerabilità legate all’età, offrendo un livello di dettaglio finora irraggiungibile al di fuori del contesto laboratoriale. Inoltre, il modello è in grado di valutare miscele di sostanze chimiche, simulare l’esposizione nella vita reale e fornire alle autorità di regolamentazione dati di rischio più specifici in termini di popolazione, in particolare per gli adulti più anziani.
Dal laboratorio alla politica
ALTERNATIVE ha identificato due percorsi di esito avverso della cardiotossicità, che sono stati accettati a livello di Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economici(si apre in una nuova finestra) (OCSE) per migliorare gli standard internazionali basati sull’evidenza e formulare politiche in materia di utilizzo di specifiche sostanze chimiche. Ora che il progetto è giunto alla sua conclusione, il team è concentrato sulla pubblicazione dei risultati e sulla ricerca di partner per la commercializzazione. Componenti come la piattaforma microfluidica e i bioreattori dotati di sensori potrebbero presto essere immessi sul mercato come parte dei kit di analisi di prossima generazione. «Al contempo. la piattaforma continuerà a essere perfezionata e applicata in studi successivi e progetti dell’UE, a sostegno di un più ampio passaggio a test di tossicità rilevanti per gli esseri umani, precisi e conformi ai principi etici», conclude Ciardelli.
