Una terapia genica per l’epilessia: superare l’attuale trattamento all’avanguardia
L’epilessia è correlata alla presenza di una maggiore eccitabilità nel cervello, che provoca crisi ricorrenti immotivate e di eziologia generalmente sconosciuta. La malattia si presenta in modo estremamente variabile e il trattamento convenzionale prevede l’impiego di farmaci antiepilettici che aiutano a ridurre la gravità e la frequenza degli attacchi. Gli attuali approcci farmacologici hanno però un’efficacia terapeutica non soddisfacente a causa di un numero significativo di persone che potrebbero sviluppare resistenza ai farmaci disponibili, il che richiede lo sviluppo di nuove terapie.
Trasferimento genico per contenere gli attacchi epilettici
Prove sempre più numerose indicano che la terapia genica potrebbe costituire un approccio attraente per limitare le crisi. L’eterogeneità tra i singoli soggetti e l’incapacità di individuare le mutazioni che provocano la malattia, ha spinto gli sforzi verso la regolazione dei peptidi inibitori coinvolti nell’ipereccitabilità del cervello. Il progetto CG01, finanziato dall’UE, ha sviluppato una strategia per la somministrazione del neuropeptide umano Y (NPY) e del recettore Y2 per il neuropeptide, come mezzi di inibizione delle crisi. «La nostra strategia si avvale di vettori di virus adeno-associati (AAV), un approccio di trasferimento genico sicuro ed efficace per il sistema nervoso», spiega Jan Nilsson, coordinatore del progetto e amministratore delegato di CombiGene. Sebbene non sia noto come causa della malattia, il virus AAV viene in sostanza spogliato dei suoi elementi virali e funge esclusivamente come veicolo per il trasporto dei geni nelle cellule. La logica alla base dell’espressione di NPY e del suo recettore Y2 è l’inibizione del rilascio continuo di neurotrasmettitore glutammato alle sinapsi neuronali e la riduzione al minimo dell’ipereccitabilità che è responsabile delle crisi. La simultanea espressione di questi due geni sembra avere un effetto antiepilettico sinergico nei modelli animali dell’epilessia come prova di concetto. Il team ha intrapreso ulteriori studi preclinici, tra cui una valutazione della risposta al dosaggio su animali di piccola taglia e uno studio sul tessuto cerebrale umano. I ricercatori hanno inoltre elaborato un metodo di produzione scalabile. «Il principale risultato del progetto è stata la capacità del team di raggiungere i traguardi previsti con un percorso di successo e senza ritardi significativi», sottolinea Nilsson.
Prospettive di CG01 in ambito clinico
Nel 2021, CombiGene ha avviato una collaborazione esclusiva siglano un contratto di licenza con Spark Therapeutics per il progetto CG01. Le due aziende condurranno insieme le fasi conclusive del programma preclinico, con importanti studi di biodistribuzione e tossicologia. Una volta completato il programma preclinico, Spark Therapeutics si assumerà la piena responsabilità della conduzione del programma clinico e dell’ulteriore sviluppo, con la produzione e la commercializzazione del prodotto medicinale per terapie avanzate del progetto CG01. Inizialmente, saranno inclusi nella sperimentazione clinica pazienti candidati all’intervento chirurgico. A seconda dei risultati, lo studio dovrebbe portare a un ulteriore sviluppo clinico e alla valutazione dell’efficacia di questa soluzione basata sulla terapia genica in un gruppo più ampio di pazienti. Secondo Nilsson, «l’aspetto più importante di CG01 è che fornisce ai pazienti epilettici farmacoresistenti un’alternativa efficace in grado di migliorare la qualità della loro vita». Il completamento positivo del progetto CG01 fornirà alle persone affette da epilessia un’efficace terapia genica di prima classe, priva degli effetti collaterali avversi che caratterizzano i farmaci attualmente disponibili. Inoltre, la tecnologia di CG01 potrebbe essere sfruttata per la terapia genica nell’ambito di altre malattie.
Parole chiave
CG01, epilessia, terapia genica, AAV, NPY, recettore Y2 per il neuropeptide Y, virus adeno-associato, neuropeptide umano Y, farmacoresistenza
