Les «stations de ravitaillement» cachées du système immunitaire
Pour activer le système immunitaire adaptatif du corps, les lymphocytes T individuels patrouillent des organes spécialisés appelés ganglions lymphatiques à la recherche de cellules dendritiques qui ont détecté des signes d’infection. Après l’infection, les cellules dendritiques capturent les antigènes des agents pathogènes et en exhibent des fragments à leur surface. Les lymphocytes T reconnaissent ces déterminants antigéniques et déclenchent la réponse immunitaire. Après environ 24 heures d’interaction entre les lymphocytes T et les cellules dendritiques, les globules blancs, appelés lymphocytes T CD8(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), disposent de toutes les informations et instructions critiques nécessaires à une réponse immunitaire adaptative, et prolifèrent et se différencient. «Comme des guerriers entraînés et clonés pour former rapidement une armée», comme le souligne Wolfgang Kastenmüller(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) de l’université Julius Maximilian de Würzburg(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). On supposait jusqu’à présent que cela finalisait le processus «d’amorçage» du système immunitaire. Cependant, de récentes données suggèrent que des signaux supplémentaires doivent également être intégrés, mais nous ignorons lesquels, quand et comment. «Les lymphocytes T CD8 en prolifération sont comme des véhicules sur la route qui ont besoin d’être ravitaillés, et trouver les stations de ravitaillement est essentiel pour mieux comprendre la réponse immunitaire. Or, il s’est avéré que l’arrêt expérimental de stations potentielles n’interrompait pas le voyage, alors comment le ravitaillement se fait-il?», s’interroge Wolfgang Kastenmüller, coordinateur du projet STEP 2 soutenu par l’UE et lancé pour répondre à cette question.
Comment faire le plein sans arrêter la voiture
Pour étudier le ravitaillement des lymphocytes T, les chercheurs de STEP 2 ont microchirurgicalement exposé le ganglion lymphatique d’une souris anesthésiée, puis ont fait appel à l’imagerie en direct pour surveiller la migration continue des cellules immunitaires. Le projet a concentré ses recherches sur une zone spécifique du ganglion lymphatique jusqu’alors inaccessible à la microscopie optique, un obstacle surmonté en retirant soigneusement les cellules gênantes. En adaptant leur approche d’imagerie, l’équipe a découvert que les lymphocytes T se réengagent avec leurs partenaires stimulateurs, les cellules dendritiques, pour une seconde fois cruciale, prolongeant l’interaction pendant plusieurs heures. Après avoir identifié cette étape supplémentaire, les chercheurs ont examiné le comportement des lymphocytes T auxiliaires CD4 et des lymphocytes T régulateurs(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (Treg), tous deux impliqués dans l’activation des lymphocytes T. «Nous avons constaté que les lymphocytes T auxiliaires CD4 fournissaient la cytokine IL-2, molécule de signalisation essentielle à la prolifération des lymphocytes T CD8 à ce deuxième stade, tandis que les lymphocytes Treg limitaient la disponibilité de l’IL-2. Le maintien de l’équilibre entre ces deux types de cellules est essentiel pour contrôler la réponse immunitaire des lymphocytes T CD8», explique Wolfgang Kastenmüller. Le rôle essentiel des lymphocytes T auxiliaires CD4 a longtemps été sous-estimé, car les expériences antérieures ont perturbé à la fois les lymphocytes auxiliaires et les lymphocytes Treg, annulant ainsi leurs effets opposés. Dans le cadre du projet STEP 2, les chercheurs ont développé un modèle génétique de souris qui ciblait sélectivement les lymphocytes T auxiliaires CD4 tout en laissant les lymphocytes Treg intacts.
Pour une immunothérapie plus efficace
Les lymphocytes Treg sont essentiels à l’équilibre du système immunitaire, en prévenant l’inflammation excessive après les infections et en protégeant contre l’auto-immunité. Ils peuvent néanmoins également limiter les réponses immunitaires aux vaccins ou, plus important encore, au cancer. Il est essentiel de mieux comprendre leur fonction pour améliorer l’immunothérapie contre le cancer et les infections persistantes. Une meilleure compréhension de l’amorçage des lymphocytes T CD8 pourrait permettre d’améliorer le processus en modulant la différenciation des lymphocytes T CD8 lorsqu’ils s’arrêtent pour faire le plein. «Nous avons découvert la “station de ravitaillement” cachée et avons assisté aux arrêts prolongés de ravitaillement et de réorganisation. Nous comprenons désormais pourquoi la fermeture des stations de ravitaillement n’a pas eu d’effet, car elle a perturbé le trafic global, de sorte que les lymphocytes T CD8 ont continué à circuler sans s’arrêter», ajoute Wolfgang Kastenmüller. Dans le cas du cancer et des infections chroniques, les lymphocytes T CD8 perdent progressivement leur fonction, un processus appelé épuisement des lymphocytes T, qui diminue leur efficacité. L’équipe examine actuellement quels sont les signaux qui déclenchent ce processus, ainsi que quand, où et comment cela se produit. Le projet STEP 2 a reçu le soutien du Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre).
