Identificación de las «estaciones de repostaje» ocultas del sistema inmunitario
Los linfocitos T patrullan los ganglios linfáticos —órganos especializados del sistema inmunitario— en busca de células dendríticas que hayan detectado señales de infección, activando así la respuesta adaptativa del organismo. Tras una infección, las células dendríticas capturan antígenos de los microorganismos patógenos y presentan fragmentos de estos en su superficie. Los linfocitos T reconocen estos fragmentos antigénicos, lo cual inicia la respuesta inmunitaria. Después de que los linfocitos T y las células dendríticas hayan interactuado durante unas veinticuatro horas, los linfocitos T citotóxicos CD8(se abrirá en una nueva ventana), un tipo de leucocitos, cuentan ya con toda la información y las instrucciones necesarias para desencadenar una respuesta inmunitaria adaptativa, por lo que comienzan a proliferar y diferenciarse. «Como soldados entrenados y clonados para crear con rapidez un ejército», explica Wolfgang Kastenmüller(se abrirá en una nueva ventana), de la Universidad Julius Maximilian de Wurzburgo(se abrirá en una nueva ventana). En el pasado, se creía que este paso completaba el proceso de sensibilización del sistema inmunitario. Sin embargo, nuevos datos revelaron que los linfocitos T necesitaban recibir señales adicionales, aunque se desconocía cuáles eran esas señales, cuándo llegaban y cómo se integraban. «Los linfocitos T CD8 en proliferación son como coches que, durante un viaje por carretera, necesitan repostar. Localizar estas “estaciones de repostaje” es fundamental para comprender mejor la respuesta inmunitaria. Sin embargo, se ha comprobado experimentalmente que el cierre de posibles estaciones no detiene el viaje, así que ¿cómo se lleva a cabo el repostaje?», se pregunta Kastenmüller, coordinador del proyecto STEP 2, financiado con fondos europeos y puesto en marcha para responder a esta pregunta.
Cómo repostar sin parar
Para estudiar el «repostaje» de los linfocitos T, los investigadores de STEP 2 expusieron microquirúrgicamente el ganglio linfático de un ratón anestesiado y, mediante el empleo de un método de imagenología «in vivo», llevaron a cabo un seguimiento de la migración continua de las células inmunitarias. La investigación se centró en una zona concreta del ganglio linfático que, hasta entonces, no había podido observarse mediante microscopía óptica. Para superar esta limitación, retiraron con cuidado las células que obstaculizaban la observación. Gracias a la adaptación de su método, el equipo descubrió que los linfocitos T se reconectan con sus células estimuladoras (las células dendríticas) por segunda vez, prolongando durante varias horas esta interacción crucial. Una vez identificada esta etapa adicional, se examinó el comportamiento de los linfocitos T colaboradores CD4 y los linfocitos T reguladores(se abrirá en una nueva ventana) (Treg), ambos implicados en la activación de los linfocitos T. «Descubrimos que los linfocitos T colaboradores CD4 proporcionan la molécula de señalización citocina IL‑2, esencial para la proliferación de los linfocitos T CD8 en esta segunda fase, mientras que los Treg restringen la disponibilidad de IL‑2. Mantener el equilibrio entre estos dos tipos celulares es esencial para controlar la respuesta inmunitaria de los linfocitos T CD8», explica Kastenmüller. Durante mucho tiempo se ha subestimado la función esencial de los linfocitos T colaboradores CD4, ya que los experimentos previos se centraron en modificar tanto los linfocitos T colaboradores como los Treg, lo que anulaba sus efectos opuestos. En el proyecto STEP 2, los investigadores desarrollaron un modelo murino genético que permitía eliminar selectivamente los linfocitos T colaboradores CD4, manteniendo intactos los Treg.
El camino hacia una mejor inmunoterapia
Los Treg son fundamentales para la homeostasis del sistema inmunitario, ya que previenen la inflamación excesiva tras las infecciones y protegen contra la autoinmunidad. Con todo, también pueden reducir la eficacia de la respuesta inmunitaria frente a las vacunas o, de manera aún más significativa, frente al cáncer. Comprender mejor su función es fundamental para mejorar la inmunoterapia oncológica y las infecciones crónicas. Profundizar en el proceso de sensibilización de los linfocitos T CD8 podría permitir mejorar su funcionamiento modulando su diferenciación en el momento en que «se detienen a repostar». «Descubrimos la “estación de repostaje” oculta y pudimos observar esas paradas prolongadas en las que las células se reabastecen y reorganizan. También comprendimos por qué cerrar esas estaciones no tenía efecto: al hacerlo, se alteraba el tráfico general, de modo que los linfocitos T CD8 seguían avanzando sin para», explica Kastenmüller. En el cáncer y en las infecciones crónicas, los linfocitos T CD8 van perdiendo poco a poco su función: un proceso denominado «agotamiento de los linfocitos T», que reduce su eficacia. En la actualidad, el equipo investiga qué señales inician este proceso, así como cuándo, dónde y cómo tiene lugar. El proyecto STEP 2 fue financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana).
