Odkrywanie ukrytych „stacji paliw” układu odpornościowego
Aby aktywować odpowiedź immunologiczną swoistą organizmu, pojedyncze limfocyty T patrolują wyspecjalizowane narządy zwane węzłami chłonnymi w poszukiwaniu komórek dendrytycznych, które wykryły oznaki infekcji. Po infekcji komórki dendrytyczne wychwytują antygeny patogenów i prezentują ich fragmenty na swojej powierzchni. Te czynniki antygenowe są rozpoznawane przez limfocyty T, co powoduje zainicjowanie odpowiedzi immunologicznej. Po około 24 godzinach od interakcji limfocytów T i komórek dendrytycznych białe krwinki, znane jako limfocyty T cytotoksyczne CD8(odnośnik otworzy się w nowym oknie), dysponują wszystkimi najważniejszymi informacjami i instrukcjami potrzebnymi do adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, dzięki czemu mogą się rozprzestrzeniać i różnicować. „Są niczym wojownicy, szkoleni i klonowani, aby szybko sformować armię”, jak to ujął Wolfgang Kastenmüller(odnośnik otworzy się w nowym oknie) z Uniwersytetu im. Juliusza Maksymiliana w Würzburgu(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Wcześniej sądzono, że mechanizm ten finalizuje to proces przygotowania układu odpornościowego. Jednak najnowsze dane wskazują, że konieczne jest zintegrowanie dodatkowych sygnałów, choć nie wiadomo, których, kiedy i w jaki sposób. „Proliferujące limfocyty T CD8 są jak pojazdy, które wymagają tankowania, a znalezienie stacji jest kluczem do lepszego zrozumienia odpowiedzi immunologicznej. Okazuje się jednak, że eksperymentalne wyłączenie potencjalnych stacji nie zatrzymuje tej podróży, zatem w jaki sposób odbywa się tankowanie?” pyta Kastenmüller, koordynator wspieranego przez UE projektu STEP 2, który ma odpowiedzieć na to pytanie.
Jak napełnić zbiornik bez zatrzymywania samochodu
Aby zbadać uzupełnianie zapasów limfocytów T, naukowcy z projektu STEP 2 mikrochirurgicznie odsłonili węzeł chłonny znieczulonej myszy, a następnie za pomocą obrazowania na żywo monitorowali ciągłą migrację komórek układu odpornościowego. Projekt koncentrował się na konkretnym obszarze węzła chłonnego, który wcześniej był niedostępny do badania przy pomocy mikroskopii świetlnej. Wyzwaniu temu udało się sprostać poprzez ostrożne usunięcie przeszkadzających komórek. Dzięki zastosowaniu odpowiedniej metody obrazowania zespół odkrył, że limfocyty T ponownie wchodzą w interakcję ze swoimi stymulującymi partnerami – komórkami dendrytycznymi – po raz drugi, co wydłuża ją o kilka godzin. Po zidentyfikowaniu tego dodatkowego etapu zbadano zachowanie pomocniczych limfocytów T CD4 i limfocytów T regulatorowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (Treg), które biorą udział w aktywacji limfocytów T. „Odkryliśmy, że pomocnicze limfocyty T CD4 dostarczają cząsteczkę sygnałową cytokiny IL-2, niezbędną do proliferacji limfocytów T CD8 na tym drugim etapie, podczas gdy limfocyty Treg ograniczają dostępność IL-2. Utrzymanie równowagi między tymi dwoma typami komórek jest kluczem do kontrolowania odpowiedzi immunologicznej limfocytów T CD8”, mówi Kastenmüller. Istotna rola pomocniczych limfocytów T CD4 była przez długi czas niedoceniana, ponieważ wcześniejsze eksperymenty zaburzały funkcjonowanie zarówno limfocytów pomocniczych, jak i limfocytów Treg, skutecznie niwelując ich przeciwstawne efekty. W ramach projektu STEP 2 naukowcy opracowali genetyczny model mysi, który selektywnie atakował pomocnicze limfocyty T CD4, nie naruszając jednocześnie limfocytów Treg.
Droga do udoskonalenia immunoterapii
Limfocyty Treg są niezbędne dla zrównoważonego układu odpornościowego, zapobiegając nadmiernemu stanowi zapalnemu po infekcjach i chroniąc przed reakcją autoimmunologiczną. Mogą jednak także ograniczać odpowiedź immunologiczną na szczepionki lub, co ważniejsze, na nowotwory. Lepsze zrozumienie ich funkcji jest kluczowe dla ulepszenia immunoterapii przeciw nowotworom i przewlekłym infekcjom. Rzucenie dodatkowego światła na przygotowanie limfocytów T CD8 mogłoby usprawnić ten proces poprzez modulację różnicowania limfocytów T CD8, gdy zatrzymują się one, aby uzupełnić paliwo. „Odkryliśmy swego rodzaju stację paliw i zaobserwowaliśmy wydłużone postoje na tankowanie i reorganizację. Teraz rozumiemy też, dlaczego zamknięcie stacji paliw nie miało znaczenia. Zakłóciło to ogólny ruch, więc limfocyty T CD8 kontynuowały pracę bez zatrzymywania się”, dodaje Kastenmüller. W przypadku nowotworów i przewlekłych infekcji limfocyty T CD8 stopniowo tracą swoje funkcje – proces ten nazywa się wyczerpaniem limfocytów T i obniża ich skuteczność. Zespół bada obecnie, które sygnały inicjują ten proces, a także kiedy, gdzie i w jaki sposób on zachodzi. Projekt STEP 2 został sfinansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie).
