Come il sistema dopaminergico del cervello guida i comportamenti compulsivi
Il «comportamento finalizzato», ovvero la ricerca di ricompense, è comprensibile (e studiabile) più facilmente quando è guidato dal bisogno, come la ricerca di acqua quando si ha sete. «Tuttavia può sfuggire al controllo, trasformandosi in comportamenti compulsivi o di dipendenza», osserva Scott Waddell, coordinatore del progetto SCCMMI, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra). SCCMMI si è proposto di comprendere meglio il ruolo della neuromodulazione(si apre in una nuova finestra), fondamentale per i comportamenti motivati, che può far passare il cervello in diversi “stati” per soddisfare al meglio le esigenze più urgenti. Il sequenziamento a singole cellule (scSeq) di cervelli di mosca ha identificato cambiamenti trascrizionali (copia di sequenze di DNA) dipendenti da stati cerebrali che si verificano in tutto il cervello, che SCCMMI ha potuto assegnare a tipi di cellule specifici.
Sequenziamento a singola cellula di cervelli di mosca
«I ricordi di spunti sensoriali, come i colori o gli odori, sono rappresentati come cambiamenti nelle connessioni sinaptiche del cervello, diretti da diversi neuroni che rilasciano il neurotrasmettitore dopamina. Ciò indica che queste reti neurali sono ideali per studiare i cambiamenti cerebrali durante gli stati di bisogno o compulsivi», spiega Waddell. Nel corso della ricerca, sono state studiate mosche assetate, affamate e addestrate a cercare lo zucchero, alimentate con una dieta che aumentava la memoria o che mostravano un comportamento compulsivo. L’équipe ha usato la tecnologia 10X Genomics(si apre in una nuova finestra) che cattura singole cellule cerebrali in singole gocce liquide, accompagnate da primer con codice a barre. Il DNA raccolto da tutte le gocce è stato sequenziato e i codici a barre hanno permesso di raggruppare le sequenze appartenenti alla stessa cellula, creando profili del trascrittoma di una singola cellula. Decine di migliaia di questi profili possono essere confrontati e raggruppati in gruppi di cellule simili, ognuno dei quali rappresenta uno specifico tipo di cellula. Confrontando i profili di mosche in condizioni diverse, ad esempio assetate o non assetate, i ricercatori hanno identificato i geni la cui espressione variava nello stesso tipo di cellula, a seconda della condizione. In particolare, la manipolazione genetica cellula-specifica, un processo semplice da eseguire nelle mosche, ha permesso di verificare la rilevanza comportamentale di ciascun gene espresso differenzialmente, ad esempio per accertare se un gene è necessario per bere di più quando si ha sete o per ricordare un odore abbinato a una ricompensa.
Modifica dell’espressione genica in cellule specifiche
Osservando i profili delle mosche assetate, l’équipe ha inaspettatamente identificato un cambiamento nell’espressione genica degli astrociti(si apre in una nuova finestra), delle cellule gliali, compresa una maggiore espressione di un enzima chiave che produce il neuromodulatore D-serina. «Senza questo enzima, le mosche non mostrano comportamenti chiaramente orientati alla sete. Abbiamo anche simulato la sete caricando le mosche con la D-serina, che ha ripristinato il comportamento finalizzato alla sete nelle mosche che non potevano produrla e ha indotto la sete in quelle già sazie d’acqua», aggiunge Waddell. Inoltre, il progetto ha identificato popolazioni chiave di neuroni dopaminergici che, se attivati durante l’apprendimento, inducono ricordi che guidano la ricerca compulsiva della ricompensa(si apre in una nuova finestra). Queste mosche cercavano ricompense illusorie a caro prezzo, ad esempio sopportando scosse elettriche e persino rinunciando al cibo quando erano affamate per cercare una ricompensa alternativa guidata dalla compulsione. «Il nostro lavoro precedente mostrava che sottoinsiemi diversi di neuroni dopaminergici rappresentano tipi diversi di ricompensa. Questa volta, invece, abbiamo scoperto che l’attivazione simultanea di un insieme di neuroni dopaminergici, che secondo noi rappresenta varie ricompense specifiche, in pratica una sorta di super ricompensa, innesca un comportamento compulsivo di ricerca di ricompense. Inoltre, il coinvolgimento di queste vie di ricompensa inibisce l’elaborazione dell’avversione: una potenziale spiegazione del comportamento inappropriato di assunzione del rischio», osserva Waddell.
Potenziali trattamenti per la perdita di memoria
L’équipe sta ora studiando come la forte ricerca di ricompensa prevalga sull’elaborazione dell’avversione, per indagare come i processi dopaminergici modifichino l’espressione genica e lo stato fisiologico dei neuroni bersaglio. Sono stati identificati anche geni espressi in modo diverso in specifici neuroni dopo la formazione dei ricordi, e il team ne sta attualmente analizzando le implicazioni funzionali. In particolare, è stato riscontrato che alcune manipolazioni delle vie di segnalazione in neuroni specifici migliorano la memoria. «Lavoriamo con geni che si trovano a cambiare espressione in particolari neuroni. Ci aspettiamo che questi rivelino come gli stati e i ricordi siano rappresentati come cambiamenti fisiologici in diversi tipi di neuroni, e che alcuni siano fondamentali per le compulsioni. Stiamo anche testando gli effetti sulla memoria di piccoli farmaci molecolari noti per alterare la funzione di alcuni di questi geni», afferma Waddell.
