Jak układ dopaminergiczny mózgu wpływa na kompulsywne zachowania?
Ukierunkowane zachowanie to zjawisko oznaczające dążenie do nagrody, najłatwiejsze do zrozumienia i zbadania, gdy wynika z potrzeby - na przykład poszukiwanie wody, gdy jest się spragnionym. „Takie zachowania mogą jednak wymknąć się spod kontroli i przerodzić się w zachowania kompulsywne lub uzależnienia”, zauważa Scott Waddell, koordynator projektu SCCMMI, który został sfinansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Zespół projektu SCCMMI chciał lepiej zrozumieć rolę neuromodulacji(odnośnik otworzy się w nowym oknie), która może przełączać mózg w różne stany, aby skutecznie zaspokoić najpilniejsze potrzeby. Sekwencjonowanie pojedynczych komórek mózgów much umożliwiło wskazanie zmian transkrypcyjnych (powstałych podczas kopiowania sekwencji DNA) zależnych od stanów mózgu, które zespół SCCMMI przypisał do określonych rodzajów komórek.
Sekwencjonowanie pojedynczych komórek muszego mózgu
„Wspomnienia bodźców sensorycznych, takich jak kolory lub zapachy, występują jako zmiany w połączeniach synaptycznych mózgu, na które wpływają różne neurony uwalniające neuroprzekaźnik - dopaminę. Wskazuje to, że te sieci neuronowe są doskonałym rozwiązaniem pozwalającym na badanie zmian w mózgu podczas stanów potrzeby lub kompulsji”, wyjaśnia Waddell. Badacze analizowali muchy, które były spragnione; głodne i wyszkolone w poszukiwaniu cukru, karmione substancjami poprawiającymi pamięć, a także takie, które wykazywały zachowania kompulsywne. Zespół wykorzystał technologię 10X Genomics(odnośnik otworzy się w nowym oknie), która pozwala na zamknięcie pojedynczych komórek mózgowych w kroplach cieczy wraz z zakodowanymi starterami. DNA zebrane ze wszystkich kropli zostało zsekwencjonowane, a barkodowanie umożliwiło grupowanie sekwencji należących do tej samej komórki, co zaowocowało profilami transkryptomu pojedynczych komórek. Badacze mogli następnie porównać i pogrupować dziesiątki tysięcy tych profili, z których każdy reprezentuje określony typ komórek. Porównując profile otrzymane w różnych warunkach, na przykład w stanie pragnienia oraz jego zaspokojenia, zespół wskazał geny, których ekspresja różniła się w obrębie komórek tego samego typu, w zależności od warunków. Co najważniejsze, manipulacja genetyczna specyficznych komórek, która jest prosta w przypadku much, umożliwiła badanie behawioralnego znaczenia każdego genu i jego ekspresji. Celem było ustalenie, czy dany gen jest potrzebny do picia większej ilości cieczy w przypadku pragnienia lub zapamiętania zapachu związanego z nagrodą.
Zmiana ekspresji genów w wybranych komórkach
Analizując profle spragnionych much, zespół nieoczekiwanie odkrył zmiany w ekspresji genów komórek glejowych astrocytów(odnośnik otworzy się w nowym oknie), w tym zwiększoną ekspresję kluczowego enzymu wytwarzającego D-serynę. „Bez tego enzymu muchy nie wykazują wyraźnych zachowań związanych z pragnieniem. Uzyskaliśmy stan pragnienia podając muchom D-serynę, która zarówno przywracała zachowania związane z pragnieniem u much, które nie były w stanie jej wytworzyć, a także wywoływała pragnienie u much, które zaspokoiły już pragnienie”, dodaje Waddell. Badacze wskazali także kluczowe grupy neuronów dopaminergicznych, które mogą być aktywowane podczas uczenia się, aby wytwarzać wspomnienia, które wpływają na kompulsywne dążenie do nagrody(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Muchy te dążyły do iluzorycznych nagród za wszelką cenę, między innymi tolerując wstrząsy elektryczne, a nawet rezygnując z pożywienia, gdy były głodne, aby otrzymać alternatywną nagrodę. „Nasze wcześniejsze prace sugerowały, że różne podzbiory neuronów dopaminergicznych reprezentują różne rodzaje nagród. Teraz odkryliśmy, że jednoczesna aktywacja zbioru neuronów dopaminergicznych, które reprezentują wiele konkretnych nagród, które stanowią swoistą supernagrodę, wyzwala kompulsywne zachowanie związane z dążeniem do jej zdobycia. Ponadto uruchomienie tych szlaków nagrody hamuje przetwarzanie awersji, co może wyjaśniać szkodliwe zachowania związane z podejmowaniem ryzyka”, zauważa Waddell.
Potencjalne sposoby leczenia utraty pamięci
Zespół bada teraz, w jaki sposób poszukiwanie nagrody zastępuje przetwarzanie awersji, aby zbadać sposób, w jaki procesy dopaminergiczne zmieniają ekspresję genów i stan fizjologiczny docelowych neuronów. Badacze wskazali również geny ulegające różnej ekspresji w określonych neuronach po utworzeniu wspomnień. Analizują obecnie funkcjonalne implikacje tych odkryć. Dotychczas ustalili między innymi, że niektóre manipulacje szlakami sygnalizacyjnymi w określonych neuronach poprawiają pamięć. „Pracujemy z genami, których ekspresja jest zróżnicowana w określonych neuronach. Mamy nadzieję, że dowiemy się, jak stany i wspomnienia są reprezentowane jako zmiany fizjologiczne w różnych typach neuronów, a niektóre z nich mogą mieć kluczowe znaczenie dla zachowań kompulsywnych. Analizujemy także wpływ leków małocząsteczkowych na pamięć - zwłaszcza tych, o których wiadomo, że zmieniają funkcję niektórych z tych genów”, mówi Waddell.
