Wie das dopaminerge System des Gehirns zwanghaftes Verhalten steuert
„Gezieltes Verhalten“ ist das Streben nach Belohnungen, das am einfachsten zu verstehen (und zu erforschen) ist, wenn es von einem Bedürfnis, etwa dem Suchen nach Wasser bei Durst, angetrieben wird. „Es kann jedoch außer Kontrolle geraten und sich in zwanghaftes oder süchtiges Verhalten verwandeln“, erklärt Scott Waddell, Koordinator des Projekts SCCMMI, das vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanziert wurde. Entscheidend für derart motivierte Verhaltensweisen war für das Team von SCCMMI ein besseres Verständnis der Rolle der Neuromodulation(öffnet in neuem Fenster), mit der das Gehirn in verschiedene „Zustände“ versetzt werden kann, um den dringendsten Bedürfnissen bestmöglich gerecht zu werden. Anhand der Einzelzellsequenzierung von Fliegengehirnen wurden transkriptionelle (DNS-Sequenzen kopierende) Veränderungen identifiziert, die von im gesamten Gehirn auftretenden Hirnzuständen abhängen, die das Team von SCCMMI bestimmten Zelltypen zuordnen konnte.
Einzelzellsequenzierung von Fliegengehirnen
„Erinnerungen an Sinneseindrücke wie Farben oder Gerüche werden als Veränderungen in den synaptischen Verbindungen des Gehirns dargestellt, die von verschiedenen Neuronen gesteuert werden, die den Neurotransmitter Dopamin freisetzen. Das lässt darauf schließen, dass diese neuronalen Netzwerke ideal dazu geeignet sind, Veränderungen im Gehirn während mit Bedürfnissen oder Zwängen verbundenen Zuständen zu untersuchen“, erklärt Waddell. Geforscht wurde an Fliegen, die durstig oder hungrig waren und darauf trainiert wurden, nach Zucker zu suchen, die mit gedächtnisförderndem Futter gefüttert wurden oder die zwanghaftes Verhalten zeigten. Das Team setzte Technologie 10X Genomics(öffnet in neuem Fenster) ein, bei der einzelne Gehirnzellen in individuellen Flüssigkeitstropfen erfasst werden, begleitet von mit Strichcode versehenen Primern. Die aus allen Tröpfchen gesammelte DNS wurde sequenziert, wobei die Strichcodes die Zusammenfassung von zur selben Zelle gehörenden Sequenzen ermöglichten, sodass Transkriptomprofile für einzelne Zellen erstellt werden konnten. Zehntausende dieser Profile konnten dann verglichen und zu Gruppen ähnlicher Zellen, die jeweils einen bestimmten Zelltyp repräsentieren, zusammengefasst werden. Anhand des Vergleichs von Profilen von Fliegen unter verschiedenen Bedingungen, etwa durstig oder nicht durstig, ermittelte das Team Gene, deren Expression beim selben Zelltyp je nach Bedingung variierte. Entscheidend war dabei, dass die zellspezifische Genmanipulation, die bei Fliegen unkompliziert ist, Tests der Verhaltensrelevanz jedes unterschiedlich exprimierten Gens zuließ. Beispielsweise, um festzustellen, ob ein Gen für vermehrtes Trinken bei Durst oder für das Erinnern an einen mit einer Belohnung verbundenen Geruch erforderlich ist.
Veränderte Genexpression bei spezifischen Zellen
Bei der Untersuchung der Profile durstiger Fliegen stellte das Team unerwartet eine Veränderung in der Genexpression bei den Astrozyten(öffnet in neuem Fenster) unter den Gliazellen fest, einschließlich einer erhöhten Expression eines Schlüsselenzyms, das den Neuromodulator D-Serin produziert. „Ohne dieses Enzym zeigen die Fliegen keine eindeutigen durstgesteuerten Verhaltensweisen. Wir ahmten auch den Durst nach, indem wir die Fliegen mit D-Serin fütterten, was sowohl das durstgesteuerte Verhalten bei Fliegen wiederherstellte, die es nicht produzieren konnten, als auch Durst bei Fliegen auslöste, die eigentlich bereits genug Wasser getrunken hatten“, fügt Waddell hinzu. Es wurden auch Schlüsselpopulationen dopaminerger Neuronen erkannt, die, wenn sie während des Lernens aktiviert wurden, Erinnerungen induzierten, die zwanghaftes Belohnungsverlangen steuern(öffnet in neuem Fenster). Diese Fliegen suchten nach illusorischen Belohnungen, auch wenn dies mit Kosten in der Art verbunden war, Elektroschocks ertragen und sogar, wenn sie hungrig waren, auf Nahrung verzichten zu müssen, um eine alternative, mit Zwang verbundene Belohnung zu erhalten. „Unsere frühere Arbeit deutete darauf hin, dass verschiedene Untergruppen dopaminerger Neuronen unterschiedliche Arten von Belohnungen repräsentieren. Hier haben wir entdeckt, dass die gleichzeitige Aktivierung einer Ansammlung dopaminerger Neuronen, die, wie wir voraussagen, viele spezifische Belohnungen repräsentieren, quasi eine „Superbelohnung“, zwanghaftes belohnungssuchendes Verhalten auslöst. Zudem hemmt die Aktivierung dieser Belohnungsbahnen die Verarbeitung von Abneigung, was möglicherweise unangemessenes Risikoverhalten erklärt“, erläutert Waddell.
Mögliche Behandlungen für Gedächtnisverlust
Das Team untersucht nun, wie starkes Streben nach Belohnung die Verarbeitung von Abneigung außer Kraft setzt, um herauszufinden, wie dopaminerge Prozesse die Genexpression und den physiologischen Zustand der Zielneuronen verändern. Außerdem wurden Gene identifiziert, die in spezifischen Neuronen nach der Gedächtnisbildung unterschiedlich exprimiert werden, wobei deren funktionellen Auswirkungen gegenwärtig analysiert werden. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass einige Manipulationen der Signalwege in spezifischen Neuronen das Gedächtnis verbessern. „Wir arbeiten mit Genen, bei denen festgestellt wurde, dass sie ihre Expression in bestimmten Neuronen verändern. Wir gehen davon aus, dass diese offenbaren werden, wie Zustände und Erinnerungen als physiologische Veränderungen in verschiedenen Arten von Neuronen dargestellt werden, wobei einige davon wahrscheinlich für Zwänge entscheidend sind. Wir testen auch die Gedächtniswirkung von Wirkstoffen auf der Grundlage von kleinen Molekülen, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion einiger dieser Gene verändern“, teilt Waddell mit.
