Descifrando el código oculto del azúcar en las enfermedades
A medida que la población europea envejece, sigue aumentando la carga de enfermedades con necesidades médicas no atendidas. Afecciones neurológicas como la enfermedad de Parkinson, junto con el cáncer, la diabetes y los trastornos inflamatorios, exigen estrategias terapéuticas innovadoras y rentables. Los proteoglucanos de sulfato de heparano (HS, por sus siglas en inglés)(se abrirá en una nueva ventana) son proteínas recubiertas de polisacáridos altamente sulfatados que se encuentran en la superficie de prácticamente todas las células de mamíferos. Al unirse a una amplia gama de ligandos proteicos, regulan el desarrollo, la angiogénesis, la coagulación sanguínea y la metástasis tumoral. Las alteraciones en la expresión de HS están relacionadas con numerosas enfermedades, entre ellas el cáncer y la enfermedad de Parkinson. Dirigirse a estas moléculas requiere una mejor comprensión de su complejidad estructural.
Superar un cuello de botella tecnológico
Los métodos analíticos convencionales pueden proporcionar información sobre la composición del HS, pero no revelan las modificaciones precisas de este. El equipo del proyecto HS-SEQ(se abrirá en una nueva ventana), financiado con fondos europeos, se propuso abordar esta limitación creando una plataforma tecnológica integrada capaz de secuenciar heparina y HS. «El objetivo clave era definir los códigos de HS naturales que sustentan las funciones biológicas», explica Geert-Jan Boons, coordinador del proyecto. Para lograrlo, en HS-SEQ se reunió a un equipo interdisciplinario de expertos en química sintética, química analítica, química física, neurobiología y traducción industrial. Juntos crearon una plataforma analítica capaz de registrar simultáneamente múltiples propiedades moleculares mediante distintas tecnologías, como espectrometría de masas(se abrirá en una nueva ventana) y espectroscopia de iones infrarrojos. Al combinar estas lecturas en un flujo de trabajo continuo, la plataforma puede distinguir estructuras isoméricas que antes eran indistinguibles. Se basa en una base de datos de referencia que vincula las firmas espectrales a motivos estructurales específicos.
Aprendizaje automático de espectros complejos
Para interpretar los complejos espectros infrarrojos HS generados por la plataforma analítica, el consorcio empleó un algoritmo de aprendizaje automático. Utilizando unos veinte espectros de referencia, el modelo identificó correctamente el patrón de sulfatación. «Este fue un hito importante, ya que demostró que el método puede identificar secuencias de HS sin necesidad de datos de referencia para cada estructura posible», destacó Kevin Pagel, de la Universidad Libre de Berlín y miembro del consorcio.
De la secuenciación al tratamiento
Más allá de la innovación analítica, en HS-SEQ se exploraron aplicaciones terapéuticas, centrándose especialmente en la enfermedad de Parkinson. La degeneración de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo es una característica patológica clave de la enfermedad, y el HS desempeña un papel crítico en la regulación de las vías de señalización que controlan la diferenciación neuronal. Utilizando modelos de células madre pluripotentes humanas de pacientes con enfermedad de Parkinson, el consorcio investigó los cambios relacionados con el HS en la estructura y la biosíntesis y su papel en el desarrollo neuronal. El tratamiento con una molécula específica de heparina aumentó el número de neuronas dopaminérgicas, lo que sugiere un posible efecto protector. El proyecto también desarrolló conjuntos de herramientas de anticuerpos para identificar epítopos HS y exploró las relaciones estructura-función relevantes para el desarrollo de fármacos.
Perspectivas de futuro
Como Boons esboza: «El trabajo no termina con el fin de HS-SEQ. Aún queda mucho por aprender sobre el HS, y ahora disponemos de las herramientas para estudiar su estructura y función». El consorcio tiene previsto investigar cómo interactúan entre sí las distintas partes de la molécula y qué fuerzas estabilizan su estructura al nivel más básico. Además, explorarán las interacciones del HS con moléculas biológicas asociadas. A partir de los resultados de HS-SEQ, se pondrán en marcha otros proyectos para abordar estas cuestiones abiertas y ampliar el enfoque a nuevos sistemas biológicos.
