Décoder le code du sucre dans les maladies
Alors que la population européenne vieillit, le poids des maladies dont les besoins médicaux ne sont pas couverts ne cesse d’augmenter. Les affections neurologiques telles que la maladie de Parkinson, ainsi que le cancer, le diabète et les troubles inflammatoires, requièrent des stratégies thérapeutiques innovantes et rentables. Les protéoglycanes sulfate d'héparane (HS)(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) sont des protéines recouvertes de polysaccharides hautement sulfatés situés à la surface de pratiquement toutes les cellules de mammifères. En se liant à un large éventail de ligands protéiques, ils régulent le développement, l’angiogenèse, la coagulation sanguine et les métastases tumorales. Les altérations de l’expression du HS sont liées à de nombreuses maladies, dont le cancer et la maladie de Parkinson. Le ciblage de ces molécules requiert une meilleure compréhension de leur complexité structurelle.
Surmonter un goulet d’étranglement technologique
Si les méthodes analytiques conventionnelles peuvent fournir des informations sur la composition du HS, elles ne révèlent pas les modifications précises du HS. Le projet HS-SEQ(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), financé par l’UE, entend remédier à cette limitation en créant une plateforme technologique intégrée capable de séquencer l’héparine et le HS. «L’objectif principal était de définir les codes HS naturels qui sous-tendent les fonctions biologiques», explique Geert-Jan Boons, coordinateur du projet. Pour ce faire, HS-SEQ a réuni une équipe interdisciplinaire d’experts en chimie synthétique, chimie analytique, chimie physique, neurobiologie et traduction industrielle. Ensemble, ils ont développé une plate-forme analytique qui peut enregistrer simultanément plusieurs propriétés moléculaires grâce à différentes technologies, notamment la spectrométrie de masse(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et la spectroscopie ionique infrarouge. En combinant ces lectures dans un flux de travail continu, la plateforme peut distinguer des structures isomériques jusque là impossibles à distinguer. Elle s’appuie sur une base de données de référence reliant les signatures spectrales à des motifs structurels spécifiques.
L’apprentissage automatique pour les spectres complexes
Pour interpréter les spectres infrarouges HS complexes générés par la plateforme analytique, le consortium a utilisé un algorithme d’apprentissage automatique. Utilisant une vingtaine de spectres de référence, le modèle a correctement identifié le schéma de sulfatation. «Il s’agit d’une étape importante, car elle montre que la méthode peut identifier des séquences de HS sans nécessiter de données de référence pour chaque structure possible», souligne Kevin Pagel, membre du consortium, de l’université libre de Berlin.
Du séquençage à la thérapie
Au-delà de l’innovation analytique, HS-SEQ a exploré les applications thérapeutiques, et particulièrement celles relatives à la maladie de Parkinson. La dégénérescence des neurones dopaminergiques du mésencéphale est une caractéristique pathologique clé de la maladie, et le HS joue un rôle essentiel dans la régulation des voies de signalisation qui contrôlent la différenciation neuronale. En utilisant des modèles de cellules souches pluripotentes humaines provenant de patients atteints de la maladie de Parkinson, le consortium a étudié les changements de structure et de biosynthèse liés au HS et leur rôle dans le développement neuronal. Le traitement avec une molécule d’héparine spécifique a augmenté le nombre de neurones dopaminergiques, suggérant un effet protecteur potentiel. Le projet a également développé des boîtes à outils d’anticorps afin d’identifier les épitopes du HS et d’explorer les relations structure-fonction pertinentes pour le développement de médicaments.
Perspectives d’avenir
Comme le souligne Geert-Jan: «Le travail ne s’arrête pas avec la fin du projet HS-SEQ. Il reste encore beaucoup à apprendre sur le HS, et nous disposons désormais des outils nécessaires pour étudier sa structure et sa fonction». Le consortium entend à présent étudier comment les différentes parties de la molécule interagissent entre elles et quelles forces stabilisent sa structure au niveau le plus élémentaire. Il explorera également les interactions du HS avec les molécules biologiques partenaires. D’autres projets seront lancés sur la base des résultats de HS-SEQ pour répondre à ces questions ouvertes et étendre l’approche à de nouveaux systèmes biologiques.
