La fase celular podría impulsar la próxima generación de tratamientos contra la demencia
A pesar de la conocida relación entre la genética y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, los conocimientos sobre su aparición y evolución siguen siendo limitados. Según Bart De Strooper, de la Universidad Católica de Lovaina (Bélgica) y del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido (Londres), uno de los principales retos es que muchos genes asociados al Alzheimer están activos en células de microglia y astroglia poco estudiadas. «Además, la mayoría de los modelos experimentales no pueden reproducir con exactitud características humanas importantes de la enfermedad, ya que los sistemas celulares humanos "in vitro" son demasiado simplificados y los modelos de ratón no son suficientemente comparables a los humanos», añade De Strooper, coordinador del proyecto CELLPHASE_AD, financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana). Para abordar mejor esta laguna de conocimiento, en CELLPHASE_AD se estudió la actividad de la microglia, los astrocitos y las neuronas humanas «in vivo», en un modelo de cerebro de ratón. «Nuestro método de "aldea" analizó múltiples genotipos de donantes uno al lado del otro en idénticas condiciones in vivo, lo que generó resultados más sólidos, con una experimentación animal mínima», señala De Strooper.
Vincular genética, estados celulares, patología y respuesta terapéutica
La expresión génica de las células cambia en función de la fase específica de desarrollo de la célula, lo que altera en última instancia su función y comportamiento. Sospechando que las células microglia(se abrirá en una nueva ventana) y astroglia(se abrirá en una nueva ventana) ofrecen pistas sobre el inicio y el progreso del Alzheimer, en CELLPHASE_AD se quería caracterizar cómo estas células pasan de estables (homeostáticas) a enfermas, rastreando la vía de la patología amiloide y tau fuertemente asociada al Alzheimer. El equipo desarrolló y estudió ratones modificados genéticamente para que aceptaran microglias humanas trasplantadas y expresaran placas amiloides al envejecer. «Hemos demostrado que las funciones de la microglia son temporalmente distintas. Curiosamente, mientras que los primeros estados homeostáticos parecen contribuir a la siembra de placas amiloides, los estados posteriores en realidad compactan las placas limitando el daño», explica De Strooper. El equipo también demostró la importancia del gen APOE, que codifica una proteína implicada en el metabolismo de las grasas en las células astrogliales: la eliminación del gen (en ratones) también eliminó las placas amiloides. Cuando se xenoinjertaron neuronas humanas en cerebros de ratón (cargados de amiloide pero que no presentaban síntomas de Alzheimer), el cerebro desarrolló rasgos de Alzheimer, incluida la patología tau y la pérdida neuronal selectiva. «Esto pone de relieve una vulnerabilidad a la enfermedad de Alzheimer que puede ser específica del ser humano», afirma De Strooper. El estudio de esta pérdida neuronal reveló una vía, un programa de muerte celular asociado al deterioro cognitivo, como posible diana de nuevos tratamientos. «Demostramos que la eliminación de amiloide requiere una parte intacta de un anticuerpo conocido como "fragmento Fc" junto con microglia funcional, lo que revela la importancia de la microglia para la eficacia de los anticuerpos», señala De Strooper. Para revelar cómo ambos grupos de genes relacionados con el riesgo, junto con genes específicos, dan forma a las enfermedades celulares e influyen en la patología amiloide y tau, el equipo generó y trabajó con grandes conjuntos de datos genómicos espaciales y unicelulares. En los análisis se descubrieron redes de genes de microglia y astrocitos que trabajan conjuntamente para contener las placas amiloides, lo que apoya la hipótesis de la fase celular de la enfermedad de Alzheimer.
Convertir los conocimientos moleculares en estrategias terapéuticas
En 2021, se calcula que 57 millones de personas padecerán demencia en todo el mundo(se abrirá en una nueva ventana), cifra que aumenta en unos diez millones de casos al año. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, con más de la mitad de los casos, y un coste económico mundial calculado en 1,3 billones de dólares. Reducir el sufrimiento de las personas y las familias, además de los costes sociales, depende en gran medida del desarrollo de unos tratamientos eficaces. Los conocimientos de CELLPHASE_AD sobre los vínculos biológicos entre el riesgo genético y las vías causales mejorarían la estratificación de los pacientes para unos tratamientos más inteligentes. Los modelos, que reproducen el comportamiento de las células humanas en el cerebro, también reducirían los costes del descubrimiento de fármacos. Con este fin, se creó una empresa derivada que ahora forma parte de Muna Therapeutics. Además de las publicaciones revisadas por expertos en «Cell»(se abrirá en una nueva ventana), «Science»(se abrirá en una nueva ventana), «Nature Neuroscience»(se abrirá en una nueva ventana) y «Nature Communications»(se abrirá en una nueva ventana), entre otras, las metodologías del proyecto, incluidos los protocolos validados de xenoinjertos y los procedimientos computacionales, ya han sido compartidas y adoptadas por múltiples laboratorios.
