Decodificare il codice dello zucchero nascosto delle malattie
Con l’invecchiamento della popolazione europea, il carico di malattie con esigenze mediche insoddisfatte continua ad aumentare. Patologie neurologiche come il morbo di Parkinson, oltre al cancro, al diabete e ai disturbi infiammatori, richiedono strategie terapeutiche innovative e convenienti. I proteoglicani eparan solfato (HS, Heparan Sulfate)(si apre in una nuova finestra) sono proteine rivestite di polisaccaridi altamente solfatati che si trovano sulla superficie di quasi tutte le cellule dei mammiferi. Legando un’ampia gamma di ligandi proteici, regolano lo sviluppo, l’angiogenesi, la coagulazione del sangue e le metastasi tumorali. Le alterazioni dell’espressione di HS sono legate a numerose malattie, tra cui il cancro e la malattia di Parkinson. Per colpire queste molecole è necessario comprendere meglio la loro complessità strutturale.
Superare un collo di bottiglia tecnologico
I metodi analitici convenzionali possono fornire informazioni sulla composizione del HS, ma non riescono a rivelare le sue modifiche precise. Il progetto HS-SEQ(si apre in una nuova finestra), finanziato dall’UE, si propone di risolvere questa limitazione creando una piattaforma tecnologica integrata in grado di sequenziare eparina e HS. «L’obiettivo principale era quello di definire i codici di HS naturali che sono alla base delle funzioni biologiche», spiega il coordinatore del progetto Geert-Jan Boons. Per raggiungere questo obiettivo, HS-SEQ ha riunito un team interdisciplinare di esperti in chimica sintetica, chimica analitica, chimica fisica, neurobiologia e traduzione industriale. Insieme, gli esperti hanno sviluppato una piattaforma analitica in grado di registrare simultaneamente varie proprietà molecolari attraverso diverse tecnologie, tra cui la spettrometria di massa(si apre in una nuova finestra) e la spettroscopia ionica a infrarossi. Combinando queste letture in un flusso di lavoro continuo, la piattaforma è in grado di distinguere strutture isomeriche che in precedenza erano indistinguibili. Questo traguardo è possibile grazie a una banca dati di riferimento che collega le firme spettrali a motivi strutturali specifici.
Apprendimento automatico per spettri complessi
Per interpretare i complessi spettri infrarossi di HS generati dalla piattaforma analitica, il consorzio ha impiegato un algoritmo di apprendimento automatico. Usando circa 20 spettri di riferimento, il modello ha identificato correttamente il modello di solfatazione. «Si tratta di un traguardo importante, in quanto dimostra che il metodo può identificare le sequenze di HS senza bisogno di dati di riferimento per ogni possibile struttura», ha sottolineato il membro del consorzio Kevin Pagel, della Libera Università di Berlino.
Dal sequenziamento alla terapia
Oltre all’innovazione analitica, HS-SEQ ha esplorato le applicazioni terapeutiche, concentrandosi in particolare sulla malattia di Parkinson. La degenerazione dei neuroni dopaminergici del mesencefalo è una caratteristica patologica chiave della malattia e l’HS svolge un ruolo importante nella regolazione delle vie di segnalazione che controllano la differenziazione neuronale. Attraverso modelli di cellule staminali pluripotenti umane provenienti da pazienti con Parkinson, il consorzio ha studiato le modifiche della struttura e della biosintesi legate all’HS e il loro ruolo nello sviluppo neuronale. Il trattamento con una specifica molecola di eparina ha aumentato il numero di neuroni dopaminergici, suggerendo un potenziale effetto protettivo. Il progetto ha anche sviluppato kit di anticorpi per identificare gli epitopi di HS e ha indagato le relazioni tra struttura e funzione rilevanti per lo sviluppo di farmaci.
Prospettive future
Come spiega Boons: «Il lavoro non si fermerà con la fine di HS-SEQ. C’è ancora molto da imparare sull’eparan solfato, e ora abbiamo gli strumenti per studiarne la struttura e la funzione.» Il consorzio intende studiare come le diverse parti della molecola interagiscono tra loro e quali forze stabilizzano la sua struttura al livello più elementare. Inoltre, approfondirà le interazioni dell’HS con le molecole partner biologiche. Sulla base dei risultati di HS-SEQ, saranno avviati altri progetti per affrontare queste questioni aperte ed estendere l’approccio a nuovi sistemi biologici.
