Die Mechanismen der Tumorogenität von Ochratoxin A
Ochratoxin A (OTA) wird von verschiedenen Pilzen wie Aspergillus flavus und Penicillium-Arten, einschließlich Aspergillus ochraceus, erzeugt. Der Befall des Menschen geschieht hauptsächlich durch den Verzehr verunreinigter Getreide- und Schweinefleischprodukte. Beim Menschen wurde die Einwirkung von Ochratoxin A mit Balkannephritis (BEN - Balkan Endemic Nephropathy), einer chronischen Nierenkrankheit verbunden mit Tumoren im Nierensystem, sowie mit einem verstärkten Auftreten von Tumoren in den Harnwegen in Verbindung gebracht. Bei Tieren wirkt Ochratoxin A nephrotoxisch und bewirkt Tumoren in der Niere, aber auch in anderen Organen von Nagetieren. Im Rahmen des Projekts wurden die Mechanismen der Tumorogenität von Ochratoxin A sowie die biologischen Marker der Auswirkungen auf lebende Tiere und menschliche Gewebeproben oder entsprechende Zellsysteme untersucht. In dieser Hinsicht werden hoch entwickelte analytische Chemie, moderne Molekularbiologie und molekulare Genetik auf ein toxikologisches Problem angewandt. Es wurden die biologischen Marker des oxidativen Stresses analysiert, dabei zeigte sich eine Induktion der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase (INOS - Inducible Nitric Oxide Synthase). Die Stressreaktion war jedoch in Bezug auf die unterschiedlichen bestimmten Parameter inkonsistent, und es wird eine mögliche Verzöderung bei der Reaktion lebender Versuchsobjekte induziert. Zusätzlich dazu wurde in In-vivo-Kulturen eine Hauptauswirkung von Ochratoxin A bei der Basalexpression verschiedener Gene beobachtet, die durch den Transkriptionsfaktor Nrf2 reguliert werden. Der Nrf2-Pfad ist nachweislich für die Aktivierung verschiedener entgiftender Phase-II-Enzyme und Antioxidationsproteine verantwortlich. Experimentelle Daten zeigten, dass eine Hemmung des Nrf2-Pfades in den Nieren von Ratten, die regelmäßig mit Ochratoxin A behandelt wurden, zu einer deutlichen Hemmung des Abwehrmechanismus gegen oxidativen Stress führte. Folglich lassen die Forschungsdaten darauf schließen, dass eine Reduktion der Zellabwehr gegen oxidativen Stress ein plausibler Mechanismus der OTA-Nephrokanzerogenität sein kann. Die Schlussfolgerungen des Projekts führten zu einem verbesserten Verständnis der Mechanismen, die zu DNA-Schäden und zu deren Beitrag zur Tumorentstehung durch Ochratoxin A führen. Die Ergebnisse dieses Projekts können von Regulierungs- und Normungsbehörden der EU, Lebensmittelämtern und industriellen Endnutzern zur Risikoabschätzung von Ochratoxin A auf wissenschaftlicher Basis genutzt werden.
