Malattie metaboliche e accumulo di lipidi
I lipidi sono macromolecole cellulari, costituenti integrali di membrane ed elementi centrali per la regolazione di vari processi cellulari. I lipidi neutri si accumulano sotto forma di gocce lipidiche (LD), organelli che recentemente si sono rivelati il legame dinamico tra i lipidi e il metabolismo energetico. Per chiarire la biogenesi e la composizione delle LD allo scopo di definire nuovi bersagli terapeutici e biomarcatori, lo studio LIPIDOMICNET, finanziato dall'UE, si è avvalso di recenti sviluppi in lipidomica. Utilizzando la spettrometria di massa, i partner hanno sviluppato metodi ad alta intensità di elaborazione, accanto a strumenti bioinformatici per determinare il profilo lipidico nei disturbi correlati ai lipidi, dopo aver analizzato varie specie di lipidi. Per comprendere la processazione delle LD nel fegato e nell'adipe, i partner hanno studiato le interazioni lipido-proteina e hanno indagato sulle dinamiche della deposizione e del rilascio del grasso. Per l'esecuzione dei test sono stati utilizzati linee cellulari, campioni di pazienti e modelli animali, compresi i topi. Dai risultati dello studio sono emerse informazioni meccanicistiche correlate alla regolazione aberrante dell'accumulo e del rilascio di lipidi. La formazione di LD è stata specificamente perturbata negli epatociti di animali affetti da disturbi metabolici. Il consorzio ha identificato varie nuove vie implicate nella processazione dei lipidi sia nel fegato che negli adipociti. La reazione allo stress dei lipidi e il suo impatto sono stati studiati nelle lesioni aterosclerotiche e, in particolare, in microfagi e neutrofili. I miglioramenti nell'immaginografia con microscopia elettronica hanno consentito ai ricercatori di visualizzare strutture di lipidi come le lipoproteine e le LD. È stato anche indagato sull'ingresso di lipidi nelle cellule, nei casi di malattie umane associate all'accumulo endolisosomiale di lipidi (fosfolipidosi). I dati generati sono stati organizzati sotto forma di un'apposita base di conoscenze wiki dettagliata. La processazione delle LD è stata esaminata anche nei campioni di pazienti diabetici ed è stato dimostrato che geni chiave come ATP10D sono implicati nell'insorgenza della malattia. Il consorzio ha proceduto poi a combinare gli esiti conseguiti con i biomarcatori lipidomici identificati durante lo studio di associazione a livello di genoma EUROSPAN (GWAS), giungendo a identificare geni polimorfi nel metabolismo di sfingolipidi/acidi grassi, che sono associati in modo significativo alle specie di lipidi circolanti e allo sviluppo del diabete. Nel complesso, le informazioni generate durante il progetto LIPIDOMICNET forniscono un'immagine meccanicistica del ruolo delle LD nei disturbi metabolici. Inoltre, i percorsi e i geni identificati hanno un'enorme valenza clinica e potrebbero servire in futuri interventi terapeutici.
