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Establishing a mouse model for ICE Fever, a novel autoinflammatory syndrome associated with procaspase-1 mutations

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Neue Therapien gegen periodisches Fieber

Die meisten Ursachen von periodischem Fieber (80%) lassen sich mit molekulardiagnostischen Methoden nicht klären. Jetzt hat eine neue bahnbrechende Studie das autoinflammatorische Syndrom mit Mutationen in Zusammenhang gebracht, die den Proteinverdau betreffen.

Gesundheit

In Studien an Patienten, bei denen die Ursachen des periodischen Fiebersyndroms unklar waren, suchten die Forscher nach Mutationen im so genannten Inflammasom. Nach seiner Assemblierung aktiviert dieser Multiproteinkomplex Kaspase-1, die für die Sekretion proinflammatorischer Zellsignalproteinmoleküle (Zytokine) zuständig ist. Eine jüngste Studie entdeckte Prokaspase-1-Mutationen in einer Reihe von Patientenproben. Enzymatische Analysen enthüllten bestimmte autoinflammatorische Prozesse im Zusammenhang mit der Prokaspase-1-Aktivität. Die Arbeitsbezeichnung für dieses Phänomen lautet "ICE-Fieber". Wie sich zeigte, reduzierte Kaspase-1 die proteolytische Aktivität und führte zu einer Hyperaktivität des proinflammatorischen RIP-2-Signalwegs. RIP-2 ist ein Protein, das die Rekrutierung von Kaspaseproteinen reguliert, die wiederum am programmierten Zelltod (Apoptose) beteiligt sind. Das Projekt "Model for ICE fever" (Establishing a mouse model for ICE Fever, a novel autoinflammatory syndrome associated with procaspase-1 mutations) entwickelt ein Mausmodell für ICE-Fieber für die experimentelle Reduzierung der proteolytischen Aktivität von Prokaspase-1, ohne dass die Rekrutierung von RIP-2 beeinträchtigt wird. Die Forscher konstruierten bislang einen Vektor für die Transgenese in Mäusen, um die mutierten Gene optimal zu exprimieren. Vektoren in Form von DNA-Molekülen, die genetisches Material in Zellen transportieren, wurden bereits detailliert charakterisiert, zudem wurde ein subkutaner Thermosensor entwickelt, der in die Mäuse implantiert werden soll. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts werden die Mäuse nun auf jegliche Anzeichen, Symptome oder Anomalien überwacht, die auf eine Autoinflammation hindeuten. Geplant ist weiterhin die Generierung des ersten Mausmodells für ICE-Fieber, um eine autoinflammatorische Erkrankung zu erforschen, für die es bislang noch keine Erklärung gibt.

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30 November 2022