Entwicklung kleiner Moleküle für die chemische Genetik
Chemische Genetik untersucht biologische Systeme, speziell die Intervention durch kleine Moleküle, durch die Proteinfunktionen verändert werden. Ein wichtiges Instrument der chemischen Genetik sind Bibliotheken, die kleine Verbindungen enthalten, welche in chemischen Screenings eingesetzt werden. Damit kann für einen bekannten Phänotyp nach dem verursachenden Protein gesucht werden (klassische bzw. "forward" Genetik), es kann aber auch ein spezifisches Protein verändert werden, um Rückschluss über die genetische Ausstattung zu ziehen (reverse Genetik). Um kleine Moleküle in der chemischen Genetik effizient einsetzen zu können, müssen Wege gefunden werden, um schnell und billig kleine, ausreichend selektive Moleküle für jedes Protein zu identifizieren. Mit diesem Ziel entwickelte das EU-finanzierte Projekt MULTISCAFFOLD (A new strategy for the diversity-oriented synthesis of skeletally diverse alkaloid-like compounds for chemical genetic studies) ein neues Verfahren, um alkaloid-ähnliche Verbindungen mit skelettaler Diversität herzustellen. Man befasste sich mit dem wichtigen Prozess der diversitätsorientierten Synthese (DOS), d.h. der Synthese relativ kleiner Bibliotheken mit organischen, strukturell komplexeren Molekülen. Die Vielfalt an Kernstrukturen ist dabei höher als bei Verbindungen, die mit klassischen kombinatorischen Verfahren hergestellt werden. Hierfür wurde eine Reaktion mit Mehrfachkomponenten entwickelt, um 10 polyzyklische Scaffolds zu erhalten. Die Scaffolds (Trägermaterialien) wurden daraufhin untersucht, ob eine Umwandlung in alternative Strukturen möglich ist ("umschalten" der Scaffolds). Die neue Bibliothek mit rund 100 alkaloid-ähnlichen kleinen Molekülen ist hochdivers und ermöglicht viele Kombinationen zwischen den Scaffolds. MULTISCAFFOLD lieferte damit wesentliche neue Erkenntnisse über den DOS-Prozess. Anwendungen dieser kleinen Molekülbibliothek in zell- und proteinbasierten genetischen Screening-Analysen könnten künftig zur Identifizierung therapeutischer Moleküle beitragen.
