Interactions protéiques pendant la maladie
Les cytokines sont les régulateurs principaux du développement du système immunitaire et de son fonctionnement. Un dysfonctionnement de leur expression est souvent responsable de maladies inflammatoires y compris certaines infections virales ou bactériennes. Notre compréhension de la manière dont certaines protéines régulent l'expression des cytokines pendant l'inflammation est plutôt limitée. L'objectif principal du projet APPI («Antagonists of protein-protein interactions») financé par l'UE a donc été d'analyser, en utilisant une approche de génomique translationnelle, l'implication de ces interactions protéiques dans la maladie. Plus de 3000 échantillons d'ADN ont été obtenus par l'étude GoKinD («Genetics of Kidneys in Diabetes») qui a collecté l'ADN de patients souffrant depuis longtemps de diabète de type I ainsi que celui de leur famille proche. D'autres échantillons d'ADN ont été collectés par la Clinique de gastro-entérologie, d'hépatologie et des maladies infectieuses de l'Université Otto von Guericke de Magdebourg (Allemagne). Afin de pouvoir analyser et gérer la masse de données génomique accumulées, les membres du projet ont utilisé le logiciel d'analyse SVS (pour SNP & Variation Suite). Dans l'étude GoKinD, des altérations génomiques isolées sur un seul nucléotide, appelées polymorphismes de nucléotides simples ou SNP (single nucleotide polymorphisme) ont été identifiées sur deux gènes chimiokines CXCL comme étant des marqueurs biologiques de la fonction rénale chez les patients atteints d'un diabète de type I (D1T). La caractérisation fonctionnelle de ces polymorphismes a montré qu'ils affectaient la régulation des gènes chimiokines CXCL dans les cellules rénales. Dans une approche thérapeutique, les scientifiques ont donc effectué un criblage systématique des bibliothèques de composés moléculaires et proposé deux métabolites secondaires d'origine bactérienne comme inhibiteurs potentiels de ces chimiokines. Les partenaires du projet ont réalisé des expériences de cartographie peptidique afin d'étudier divers régulateurs de gènes inflammatoires, y compris la protéine NF-kB p65, et accumuler suffisamment d'informations sur les modifications structurales et fonctionnelles des interactions protéine-protéine pendant la maladie inflammatoire. Une approche similaire a permis d'analyser le rôle des gènes inflammatoires dans les cellules gastriques, particulièrement lors de leur colonisation par la bactérie Gram-négative Helicobacter pylori. Les résultats montrent que le niveau d'expression des gènes CXCL dans les cellules épithéliales de l'estomac dépendait fortement pour chaque personne de la gravité spécifique de l'infection par Helicobacter pylori. Les résultats du projet APPI nous fournissent de nombreux indices quant aux prédispositions génétiques individuelles contrôlant la réponse des gènes chimiokines CXCL en fonction du type de maladie inflammatoire. Bien qu'elles ne puissent être utilisées pour prédire la maladie, les données obtenues ont un potentiel certain pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.
