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ANTAGONISTS OF PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS

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Interazioni delle proteine durante la malattia

Un'iniziativa europea si è occupata di un problema fondamentale riguardante le malattie correlate a infiammazione, con l'intento di determinare come le interazioni delle proteine influiscano sull'espressione della citochina nel diabete di tipo 1 e nel carcinoma gastrico.

Salute

Le citochine sono regolatrici principali dello sviluppo e del funzionamento del sistema immunitario. Spesso l'espressione deregolata costituisce la causa di molte malattie a base infiammatoria, comprese le infezioni virali e batteriche. La nostra comprensione su come alcune proteine modulano l'espressione genica di citochine durante un'infiammazione è piuttosto limitata. L'obiettivo fondamentale del progetto APPI ("Antagonists of protein-protein interactions") finanziato dall'UE consisteva nell'indagare sul coinvolgimento delle interazioni delle proteine durante la malattia tramite un approccio genomico traslazionale. Lo studio clinico GoKinD (Genetics of Kidneys in Diabetes – Genetica dei reni nel diabete) compiuto su pazienti affetti da diabete di tipo 1 di lunga durata e sui loro familiari ha fornito oltre 3.000 campioni di DNA. Altri campioni di DNA sono stati acquisiti dalla Clinica di gastroenterologia, epatologia e malattie infettive dall'Università Otto von Guericke di Magdeburgo, in Germania. Oltre a riuscire a gestire i dati genomici generati, i componenti del progetto hanno utilizzato il software di analisi SNP & Variation Suite (SVS). Nello studio GoKinD, sono state identificate alterazioni genomiche causate da un singolo nucleotide, denominate polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), in due geni delle chemochine CXCL, che costituiscono marcatori della funzione renale nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 (T1D). Dopo la caratterizzazione funzionale di tali polimorfismi, è stato scoperto che incidono sulla regolazione genica delle chemochine CXCL nelle cellule renali. Per risolvere questo problema, gli scienziati hanno vagliato librerie di composti e hanno proposto due metaboliti secondari prodotti da batteri quali potenti inibitori delle chemochine. I partner di progetto hanno effettuato esperimenti di mappatura di peptidi, per studiare vari regolatori di geni infiammatori, tra cui la proteina NF-kB p65, e per accumulare informazioni su modifiche strutturali e funzionali di interazioni proteina-proteina nelle malattie infiammatorie. È stato seguito un approccio analogo per analizzare il ruolo dei geni infiammatori nelle cellule gastriche, in particolare in relazione alla colonizzazione del batterio Gram-negativo Helicobacter pylori. Dai risultati è emerso che i livelli di espressione genica CXCL nelle cellule epiteliali gastriche dipendeva dalla gravità specifica di Helicobacter pylori negli individui. I risultati di APPI hanno fornito indizi sulle predisposizioni genetiche individuali relative alle risposte geniche CXCL in base al tipo della malattia infiammatoria. Anche se i dati non sono utilizzabili per prevedere la malattia, rappresentano un'eccellente promessa per la progettazione di strategie terapeutiche.

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