Chemische Signalwege bei der Gedächtnisbildung
Die Neurotransmission und deren molekulare Mechanismen liefern der neurowissenschaftlichen Forschung wichtige Anhaltspunkte zur Entwicklung von Therapien für Krankheiten wie Alzheimer und die Verbesserung des Lernvermögens. Basis für das Erinnerungsvermögen ist die so genannte langfristige Potenzierung (long-term poteniation, LTP). Vor kurzem wurde im Rahmen des Projekts SUMOKAINATE (Sumoylation and kainate receptor synaptic plasticity) eine Studie zu Gedächtnis, Lernen und synaptischer Plastizität abgeschlossen. Dabei wurden zwei wichtige Signalwege als Basis der LTP identifiziert. Zuerst verwendeten die Forscher den Komplex 77-LH-28-1, der an einen muskarinischen Acetylcholinrezeptor (mAChR) bindet. Dieser gehört einer Familie von Molekülen an, die die kognitive Leistung verbessert. Das Molekül 77-LH-28-1 spielt insofern eine wichtige Rolle, als es an ein mAChR binden kann und damit den NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat) öffnet. Studien hatten gezeigt, dass es sich hierbei um einen der wichtigsten molekularen Regulatoren für synaptische Plastizität und Gedächtnisfunktion handelt, er könnte daher eine potenzielle therapeutische Zielstruktur für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein. Ein neues Verfahren, das von SUMOKAINATE entwickelt wurde, ist das dynamische Clamping, eine Erweiterung der Patch-Clamping-Methode. Es ermöglicht die Emulation der Aktivität oder Hemmung von Ionenkanälen auf der Zellmembran. Wie Versuchsergebnisse beim dynamischen Clamping zeigten, kommt es bei der LTP-Induktion zur so genannten Nachdepolarisation, bei der der Erregungszustand der Zelle höher ist als normal. Die Forscher belegten auch, dass ein weiterer Signalweg (der mithilfe des Inhibitors XE-991, der Kv7-Ionenkanäle hemmt, nachgewiesen wurde) die neuronale Erregbarkeit erhöht. Eine Hemmung von Kv7 fördert also die Öffnung des Rezeptors NMDA und ermöglicht damit eine LTP. SUMOKAINATE gelang es, die Rolle der Sumoylierung bei der synaptischen Skalierung zu beschreiben, einer speziellen Form der synaptischen Plastizität. Das negative Feedback der synaptischen Skalierung bewirkt eine Stabilisierung der Neuronenaktivität. Bei der Sumoylierung wird an ein Protein ein weiteres kleines Protein angehängt, das dessen Funktion verändert. Um die synaptische Aktivität zu verhindern, wurden die Zellen mit dem Neurotoxin Tetrodotoxin (TTX) behandelt. Wie die Projektergebnisse nach der biochemischen Modulierung der Sumoylierung zeigten, spielt dieser Prozess tatsächlich eine Rolle bei der homöostatischen synaptischen Skalierung der Reaktionen. Bislang ist die Rolle der Sumoylierung außerhalb des Zellkerns noch größtenteils unbekannt. Daher lieferten die Projektergebnisse einen neuen Sumoylierungsmechanismus der synaptischen Plastizität.
