La dérégulation de la traduction des protéines est associée avec le cancer
Le processus de synthèse des protéines au niveau des ribosomes commence normalement par la coiffe 5' de l'ARNm (initiation dépendant de la coiffe) et progresse jusqu'à l'extrémité 3'. Il existe cependant un autre mécanisme de synthèse, nommé site d'entrée interne (IRES pour internal ribosome entry site). Bizarrement, certains messages normalement coiffés utilisent l'IRES, par exemple la croissance et l'apoptose. La dérégulation de l'initiation de la traduction au milieu de l'ARNm a été associée au déclenchement de nombreuses tumeurs. Le projet Cellular Ireses («Mechanism of cellular Ireses translation») financé par l'UE visait à élucider ce mécanisme largement inexploré de transcription des protéines, en utilisant comme modèle le proto-oncogène c-myc. Ce gène régulateur est nécessaire à la prolifération cellulaire et à l'apoptose, et l'ARNm myc contient un IRES qui autorise la transcription lorsque la traduction dépendant de la coiffe 5' est inhibée. Point intéressant, c-myc est souvent surexprimé dans de nombreux cancers. L'équipe du projet a déterminé le rôle de la queue poly(A) 3' ainsi que l'éventuelle implication d'un ensemble de facteurs de régulation d'activité IRES qui se passent de la PAPB, une protéine de liaison poly(A) partenaire de la queue poly(A) et supposée stimule la traduction. Le projet Cellular Ireses a associé des techniques de pointe en protéomique avec la bioinformatique, des outils biochimiques et la spectrométrie de masse pour découvrir les éléments moléculaires impliqués dans la fonction cellulaire de l'IRES. Le modèle a été conçu pour se passer de la PABP, inhibant la traduction initiée par la coiffe mais laissant intacte la traduction IRES c-myc. L'utilisation d'un modèle doublement inhibé, qui a perdu les deux modes de traduction des protéines, a permis de suivre l'activité des facteurs favorisant la poly(A). Ce test ingénieux a identifié les enzymes métaboliques impliqués dans les voies de la glycolyse ainsi que certains facteurs de traduction initiée par l'IRES. Afin de valider les molécules candidates, l'équipe a conçu un test de traduction un vitro. Les détails de la méthode ont été publiés dans la revue Nature Protocols. Les tests ont éliminé tous les facteurs sauf un qui, comme on pouvait s'y attendre, se lie à l'extrémité poly(A). Les recherches futures poursuivront la validation des régulateurs et devraient détailler davantage le contrôle de la traduction. La régulation des gènes n'est que l'une des pièces de cet échafaudage complexe qu'est la synthèse des protéines. Les résultats du projet auront d'importantes conséquences sur les soins en matière de dérégulation et les cancers résultants.
