Zur Rolle von Arc bei der Gedächtnisbildung
Arc-mRNA wird an der aktivierten Synapse lokal transkribiert und ist offenbar an der Überproduktion von Amyloid-beta-Peptiden beteiligt, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch ist. Die Regulierung von Arc soll nun Aufschluss über den Prozess der synaptischen Plastizität geben, um neue therapeutische Zielstrukturen zur Behandlung von Alzheimer zu entwickeln. Um den Prozess der synaptischen Plastizität zu klären, untersuchte das EU-finanzierte Projekt "Linking dendritic mRNA metabolism to neuronal functions and disorders" (DENDRITIC MRNAS) Genexpressionsmuster von Synapsen, speziell im Hinblick auf das Protein Arc. DENDRITIC MRNAS erforschte Faktoren, die die Expression von Arc regulieren und damit die synaptische Aktivität beeinflussen. Dabei wurde die 3'UTR-Sequenz (3' untranslated region) des Arc-Gens bei der Expression des Enzyms Luziferase in Glühwürmchen eingesetzt. Die genetische Manipulation von 3'-UTR zeigte, welche Komponenten für die Expression von Arc benötigt werden. Interessanterweise ermöglicht differentielles Spleißen der Arc-mRNA die Feinabstimmung der Arc-Expression bei der synaptischen Signalgebung. Es initiierte entweder den mRNA-Zerfall und begrenzte damit das Zeitfenster, in dem das essentielle Protein nach einem entsprechenden Stimulus produziert wird, oder es initiierte die Translation. Dieses Paradoxon ermöglicht offenbar die schnelle und doch begrenzte Expression von Arc, die damit der Natur der synaptischen Plastizität entspricht. Weitere experimentelle Versuche belegten, dass die Arc-Regulierung auch auf translationaler Ebene stattfindet. Mittels spezifischer Inhibitoren konnte geklärt werden, dass die Dephosphorylierung von eIF2 und die PKA-Aktivität entscheidend den Übergang zu langfristiger synaptischer Plastizität fördern. Insgesamt lieferte DENDRITIC MRNAS damit den wissenschaftlichen Beweis für die multiparametrische Regulierung der Arc-Expression. Dies fördert sowohl die Erforschung des Langzeitgedächtnisses wie auch von Veränderungen physiologischer Reaktionen bei neurodegenerativen Erkrankungen.
