Mausmodelle für Nierenkrankheiten
Aminoazidurien sind seltene genetische Erkrankungen, bei denen die Aufnahme von Aminosäuren in den Nieren gestört ist. Umfassende Ursachenanalysen hatten ergeben, dass eine der Hauptursachen für PIA der Mangel an bestimmten Aminosäuretransportern ist. Allerdings stehen für solche Untersuchungen kaum präklinische Modelle zur Verfügung. Mit diesem Ziel generierte das EU-finanzierte Projekt EUGINDAT ("European genomics initiative on disorders of plasma membrane amino acid transporters") in einer umfangreichen PIA-Studie eine klinische PIA-Datenbank und genetisch veränderte Tiermodelle und untersuchte die Rolle von Aminosäure- und Peptidtransportern bei der renalen Reabsorption. In der ersten Phase wurden detaillierte genotypische und phänotypische Daten der PIA-Patienten datenbankmäßig erfasst, um auf dieser Basis neue Mutationen für PIA zu extrahieren. In Kombination mit Untersuchungen an Tiermodellen fand man heraus, dass der rBAT/b0, +AT-Transporter mit der Entstehung einer Zystinurie assoziiert ist, die sich durch defekten Zysteintransport und Nierensteine manifestiert. Am Tiermodell wurde ein Wirkstoff gefunden, der in vivo eine bessere Wirkung zeigt. EUGINDAT generierte insgesamt 10 Knockout-Mäuse, an denen mehrere Aminosäuretransporter sowie wichtige Regulatoren für die Aufnahme von Aminosäuren identifiziert und funktionell charakterisiert wurden. Die Tiermodelle können neben Analysen der 3D-Struktur der Transporter wichtige neue Informationen über die Ursachen einer renalen Reabsorption liefern.