Synthetische Antikörper zur Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs
Der Pankreastumor gilt weltweit als die vierthäufigste tödliche Krebsart. Aufgrund später und nicht zuverlässiger Diagnosen sind die Überlebensraten entsprechend schlecht. Der Krebs ist sehr aggressiv und endet meist tödlich. Beteiligt daran ist das Peptidhormon Gastrin, das die Sekretion von Magensäure stimuliert und dadurch die Tumorentstehung begünstigt. Bei einer begrenzten Zahl von Fällen zeigte sich, dass ein kürzlich entwickeltes Gastrin-Vakzin die Überlebenszeit und die Lebensqualität deutlich erhöhen kann. Trotz erster positiver Ergebnisse muss aber noch intensiv geforscht werden, da die Antikörperbildung langsam erfolgt und die Therapie nur bei wenigen Patienten anschlägt. In dem europäischen Kooperationsprojekt BINDING GASTRIN (Therapeutic synthetic antibodies -binding bodies- against gastrin to treat pancreatic cancer) sollten alternative Strategien entwickelt werden, von der alle Patienten profitieren können. Zu diesem Zweck wurden kostengünstig synthetische Antikörper mit hoher Affinität hergestellt, die die Gastrinkonzentrationen effektiv senken können. Die synthetischen Antikörper von BINDING GASTRIN bestehen aus zwei Peptiden als so genannte Komplementaritäts-determinierende Regionen (CDR). Diese Peptide binden stabil an ein kleines chemisches Gerüst, das in vorläufigen Tests eine hohe Bindungsspezifität und –affinität erzielte. Durch Optimierung und Evaluierung soll nun die Wirksamkeit der beiden Bindungspartner verbessert werden. Im Zusammenhang mit der molekularen Mimikry bei Antikörpern gelang es den Forschern von BINDING GASTRIN, Diskrepanzen in existierenden Daten aufzudecken. Wie eine Evaluierung der beschriebenen Antikörper und Protokolle zeigte, war man bisher von einer deutlich höheren Spezifität und Affinität ausgegangen als tatsächlich der Fall war. Dies macht deutlich, wie wichtig es ist, allgemeine Methoden zur Synthese, Validierung und Interpretation der Antikörpersynthese zu entwickeln. Aufbauend auf den ursprünglichen Projektzielen mussten demnach bewährte Verfahren und Reagenzien neu bewertet werden. Das Projekt erbrachte mit einem entsprechenden Bioassay den Wirknachweis für kleine Gastrin-bindende Antikörper mit hoher Affinität und Spezifität. Die neuen CDR-Peptide und Reagenzien wurden validiert und synthetisiert. Eines der wichtigsten Ergebnisse ist, dass nun erstmals eine niedermolekulare Zielstruktur wie Gastrin durch einen Antikörper gebunden werden kann. In früheren Studien gelang lediglich die Bindung großer Proteine mit niedriger Spezifität und Affinität. Obwohl viele der Hürden, die eine selektive und effektive Erkennung von Gastrin durch kleine Antikörper verhindern, nun beseitigt wurden, sind einige technische Aspekte noch ungeklärt. Das größte Problem bei synthetischen Antikörpern im Gegensatz zu natürlichen Antikörpern ist die Selbstaggregation. Das Projekt schlug eine Reihe von Lösungen vor, die noch ausgebaut und evaluiert werden müssen. Erforderlich ist beispielsweise eine strukturelle Charakterisierung der Antikörper in Lösung, um ihre Eigenschaften zu optimieren. BINDING GASTRIN lieferte damit neue Erkenntnisse zur Antikörperbindung, auf deren Basis Gastrin und ähnliche Moleküle eliminiert werden können. Damit steht eine tragfähige Basis für weitere Forschungen zu diesen Strategien zur Verfügung, und die Forschungsrichtung ist klar.
