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Therapeutic challenge in Leukodystrophies: Translational and ethical research towards clinical trials

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Trattare in modo innovativo la leucodistrofia

Le leucodistrofie sono rari disturbi genetici, caratterizzati da degenerazione della sostanza bianca del cervello. Alcuni ricercatori europei hanno fatto confluire le loro competenze per sviluppare terapie innovative capaci di contrastare tali disturbi debilitanti.

Salute

Ampie ricerche nel corso degli anni hanno fornito nozioni importanti sulla biologia delle leucodistrofie. La patologia della malattia è dovuta alla carenza o alla distruzione di mielina derivante da disfunzione assonale, ma attualmente non esiste alcuna terapia disponibile. Nell’intento di risolvere la questione, l’iniziativa LEUKOTREAT, finanziata dall’UE, ha riunito le competenze di 19 gruppi europei diversi, una PMI e alcune associazioni di pazienti. Principalmente, si è puntato a promuovere strategie terapeutiche per il trattamento delle leucodistrofie. Il consorzio ha generato una banca dati europea con i dati clinici, mutazioni e campioni biologici di oltre 500 pazienti. Ha convalidato biomarcatori rinvenuti nei fluidi biologici dei pazienti quali i neurotrasmettitori peptidici N-acetilaspartilglutammato (NAAG) per le leucodistrofie con errore innato della formazione di mielina. Inoltre, ha indagato sul ruolo dello stress ossidativo nella degenerazione assonale, allo scopo di vagliare nuovi biomarcatori. I fibroblasti dei pazienti evidenziavano un metabolismo mitocondriale compromesso. Senza composti antiossidanti, tale condizione provocherebbe danni ossidativi. Questa conclusione, accanto ad altri risultati, indicava evidentemente che lo stress ossidativo costituisce un rilevantissimo fattore causativo diretto alla malattia, nelle leucodistrofie. Un’analisi dei composti ha portato a identificare composti antiossidanti, antinfiammatori o neuroprotettivi, per alleviare i sintomi della malattia. Ne è stato un esempio un derivato del colesterolo che induceva un ritardo nella comparsa di alcuni sintomi comportamentali nei topi giovani. La terapia sostitutiva enzimatica (ERT) è limitatamente efficace nel trattamento delle leucodistrofie dovute alla barriera ematoencefalica (BBB). La BBB limita il trasferimento di arilsulfatasi A (ARSA) dal sangue al parenchima cerebrale. Per superare il problema, il consorzio ha studiato a fondo l’impiego di minipompe impiantabili per trasferire ARSA direttamente al cervello. I ricercatori hanno esplorato ulteriori vie terapeutiche, sotto forma di innovativi approcci di terapia cellulare e genica. Sono state avviate sperimentazioni cliniche che impiegano cellule staminali ematopoietiche trasdotte con vettori virali, per l’adrenoleucodistrofia (ALD) legata all’X e la leucodistrofia metacromatica (MLD) presintomatica. Gli esiti hanno evidenziato che è stata ripristinata l’espressione della proteina mutata in quasi il 10 % delle rispettive cellule ematopoietiche in circolazione. Inoltre, questo approccio è riuscito ad arrestare la progressione di lesioni demielinizzanti cerebrali. Nelle forme sintomatiche della MLD, la terapia genica tramite iniezione cerebrale diretta del vettore virale è stata efficacemente testata in modelli animali. La terapia cellulare tramite trapianto delle cellule staminali neurali può ripristinare la produzione di mielina. Infine, il gruppo di ricerca LeukoTreat Ethics ha svolto un’indagine sui bisogni e sulle aspettative dei pazienti relativi alla ricerca sulle LD, al fine di comprenderle meglio e quindi fornire un supporto migliore. Pertanto, il progetto LEUKOTREAT è riuscito a trasferire nella pratica clinica molte strategie terapeutiche, accendendo la speranza di molti pazienti. Inoltre, l’efficacia di questi interventi dietetici e farmacologici dischiude possibilità di approcci terapeutici meno invasivi. Tutti i documenti creati durante il progetto possono essere scaricati sul sito web LEUKOTREAT: linee guida per la creazione di banche dati (LeukoDB Charter), modelli di documenti etici, informazione dei pazienti e moduli di consenso. Saranno presto anche disponibili un opuscolo per la presentazione del progetto nonché la lista delle pubblicazioni finali.

Parole chiave

Leucodistrofie, biomarcatori, stress ossidativo, sostituzione enzimatica, arilsulfatasi A, terapia genica, cellula staminale ematopoietica

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