Innovative Therapien für Leukodystrophien

Leukodystrophien sind seltene genetische Erkrankungen, die mit dem Abbau der weißen Substanz im Gehirn einhergehen. Europäische Forscher entwickelten gemeinsam innovative Therapien gegen diese schweren Erkrankungen.

Gesundheit

Umfangreiche Studien in den letzten Jahren gaben wichtige Einblicke in die Biologie von Leukodystrophien. Ursache ist ein Myelinmangel oder –abbau, der die Funktion von Axonen massiv beeinträchtigt, für den es aber derzeit keine Heilung gibt. Um dieses Problem anzugehen, kombinierte die EU-finanzierte Initiative LEUKOTREAT das Know-how von 19 europäischen Forscherteams, einem KMU und Patientenverbänden, um therapeutische Strategien zur Behandlung von Leukodystrophien zu finden. Das Konsortium erstellte eine europäische Datenbank mit klinischen Daten, Mutationen und biologischen Proben von mehr als 500 Patienten. Sie validierten Biomarker aus biologischen Flüssigkeiten von Patienten, etwa der Peptid-Neurotransmitter N-Acetylaspartylglutamat (NAAG) für Leukodystrophien mit angeborenem Fehler bei der Myelinbildung. Zudem wurde auf der Suche nach neuen Biomarkern der Einfluss von oxidativem Stress auf die axonale Degeneration untersucht. Bei Fibroblasten von Patienten zeigte sich eine Beeinträchtigung des mitochondrialen Stoffwechsels. Ohne antioxidative Substanzen waren hier oxidative Schäden unvermeidlich. Damit wurde auch klar, dass oxidativer Stress eine der wichtigsten Ursachen für Leukodystrophien ist. In einem Wirkstoff-Screening konnten Antioxidationsmittel sowie entzündungshemmende und neuroprotektive Substanzen identifiziert werden, die die Symptomatik lindern. Demonstriert wurde dies an einem Cholesterinderivat, das den Beginn symptomatischer Verhaltensauffälligkeiten bei jungen Mäusen verzögert. Bei Enzymersatztherapien (ERT) ist die Blut-Hirn-Schranke (BHS) die Ursache für die begrenzte Wirksamkeit therapeutischer Substanzen. Die BHS behindert den Transport von Arylsulfatase A (ARSA) aus dem Blut in das Hirnparenchym. Um dieses Problem zu lösen, wurden implantierbare Minipumpen eingesetzt, die ARSA direkt zum Gehirn transportieren. Weitere therapeutische Möglichkeiten waren innovative Zell- und gentherapeutische Ansätze. Für hämatopoetische Stammzellen, die mit viralen Vektoren transduziert wurden, um X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (ALD) und präsymptomatische metachromatische Leukodystrophie (MLD) zu behandeln, laufen bereits klinische Studien an. Die Ergebnisse zeigen, dass die Expression des mutierten Proteins bei fast 10 % der zirkulierenden hämatopoetischen Zellen wiederhergestellt werden kann. Außerdem kann damit die fortschreitende Demyelinisierung im Gehirn gestoppt werden. Bei symptomatischen Formen der MLD, wurde Gentherapie mit direkten Injektionen des viralen Vektors in das Gehirn erfolgreich am Tiermodell getestet. Die Zelltherapie mit neuronaler Stammzell-Transplantation kann die Myelinproduktion wiederherstellen. Schließlich führte die LeukoTreat Ethics Research Group eine Umfrage über Bedürfnisse von Patienten und Erwartungen in Bezug auf die Forschung zu LD durch, um diese besser zu verstehen und ihnen somit eine bessere Unterstützung zukommen zu lassen. LEUKOTREAT setzte viele therapeutische Strategien erfolgreich in die klinische Praxis um und gibt damit vielen Patienten Hoffnung. Nicht zuletzt eröffnen diätetische und pharmakologische Interventionen Wege für weniger invasive Therapieansätze. Alle Dokumente, die im Rahmen des Projekts erstellt wurden, stehen zum Download auf der LEUKOTREAT Website bereit: Richtlinien für die Datenbankerstellung (LeukoDB Charta), Ethik-Musterdokumente, Patienteninformation und Einwilligungsformulare. Eine Broschüre, welche das Projekt und seine Ergebnisse sowie die endgültige Publikationsliste umfasst, wird in Kürze verfügbar sein.

Schlüsselbegriffe

Leukodystrophien, Biomarker, oxidativer Stress, Enzymersatz, Arylsulfatase A, Gentherapie, blutbildende Stammzellen

Therapeutic challenge in Leukodystrophies: Translational and ethical research towards clinical trials

Innovative Therapien für Leukodystrophien

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