Erforschung der Regulierung von Onkogenen
Krebs entsteht durch eine komplexe Kaskade von Transformationsereignissen, durch die sich genetische Mutationen anhäufen. Oft ist die sequentielle Aktivierung von Onkogenen Ursache für zelluläre Krebsvorstufen, aus denen sich später ein maligner Phänotyp entwickelt. AP-1-Transkriptionsfaktoren formen Heterodimere aus Mitgliedern der Familie der Onkogenproteine c-Jun und c-Fos. Proinflammatorische Zytokine und genotoxischer Stress induzieren die Phosphorylierung von c-Jun und aktivieren die Transkription des Zielgens. Die genauen Mechanismen dieses Aktivierungsprozesses sind jedoch noch wenig erforscht. Auf der Suche nach den Faktoren, die mit der c-Jun-Funktion interagieren und diese in Abhängigkeit vom Phosphorylierungszustand modulieren, entwickelt das EU-finanzierte Projekt BCL6-C-JUN-CAX (cooperation between BCL6 and c-Jun in lymphoma development and progression) ein Hefe-Trihybridsystem (Y3H). Mit dieser Methode können Protein-RNA-Interaktionen analysiert werden. Wie sich herausstellte, interagiert das unphosphorylierte c-Jun mit dem Mbd3-Protein, rekrutiert den Chromatin-Remodelling-Komplex NuRD und vermittelt damit die Genrepression. Nach der Phosphorylierung von c-Jun durch die Jun-N-terminale Kinase (JNK) war dieser Effekt aufgehoben. Daraufhin generierten die Partner transgene Mäuse mit einer Mbd3-Deletion. Die Mäuse zeigten eine verstärkte Darmzellproliferation und, als Reaktion auf die Entzündung, eine deutlich erhöhte Anfälligkeit für eine Colitis-induzierte Tumorgenese. Eines der Zielgene war der Stammzellmarker Lgr5. BCL6-C-JUN-CAX demonstrierte die Bedeutung des JNK/c-Jun-Signalwegs für die Proliferation von Vorläuferzellen und die Tumorgenese im Darmepithel und lieferte neue Informationen über die Regulierung dieses Signalwegs. Der neue Signalweg könnte sich als therapeutische Zielstruktur für die Entwicklung von Medikamenten gegen Darmkrebs eignen.
