Définir les caractéristiques des maladies de type NIMBL
Les maladies NIMBL comprennent le syndrome d'Aicardi-Goutières (AG), la vasculopathie rétinienne avec leucodystrophie cérébrale et certains cas de lupus érythémateux systémique. Ces maladies d'origine génétique se traduisent par une vie difficile et une mortalité élevée. Les traitements actuels se limitent à gérer et soulager les symptômes au lieu d'en soigner la cause. Le projet NIMBL financé par l'UE vise à améliorer les soins en Europe et dans le monde, en développant la compréhension de l'évolution naturelle de ces maladies ainsi que leur base pathologique. À cette fin, les partenaires du projet collectent des données phénotypiques des maladies et les mettent en relation avec un nouveau référentiel biologique. Le consortium compte s'appuyer sur des découvertes très récentes en matière d'auto-immunité et de rôle intrinsèque des cellules. L'idée est d'utiliser des détecteurs pour mesurer dans le cytosol la présence des acides nucléiques endogènes qui s'accumulent et conduisent l'organisme à une réponse immunitaire contre ses propres cellules. Le projet NIMBL vise également à étudier la base génétique de ces maladies, en définissant leur spectre de mutation. Cette partie du projet a conduit à identifier une mutation dans le gène SAMHD1 associé au syndrome AG. Le projet a également découvert deux changements pathogènes de nucléotides dans le gène RNASEH2A. L'association de ces données avec des études sur la structure des protéines et l'identification des acides nucléiques donnera une idée de la base génétique et moléculaire des maladies de type NIMBL. Les scientifiques du projet utilisent des modèles murins des maladies pour étudier l'origine et la progression des maladies auto-immunes de type NIMBL. Cette approche a facilité la description des conséquences au niveau cellulaire d'un dysfonctionnement des protéines impliquées dans le syndrome AG. Le suivi de l'initiation de la maladie chez des souris déficientes en Trex1 a révélé la production d'interférons par des cellules non-hématopoïétiques. Ceci conduit à une progression par étapes de la maladie auto-immune déclenchée par l'IFN, avec des répercussions sur le traitement du syndrome AG et des maladies associées. Le projet NIMBL devrait avoir un large impact, en apportant des connaissances de base sur la pathologie et la génétique des maladies de type NIMBL. Les résultats devraient également améliorer la compréhension de l'implication du métabolisme des acides aminés dans la genèse de l'auto-immunité, voire à la mise au point de traitements efficaces.
