Seguridad de los medicamentos a base de artemisinina para el tratamiento de la malaria durante el embarazo
La terapia combinada con artemisinina es la mejor opción de tratamiento contra la infección por el Plasmodium falciparum de la malaria. Las infecciones de malaria durante el embarazo causan anualmente unas trescientas mil muertes fetales e infantiles, así como la muerte de unas dos mil quinientas madres. Los investigadores de ARTEMIP pretendían identificar los mecanismos que provocan toxicidad embrionaria y teratogenicidad con la intención de evitarlas introduciendo modificaciones en los fármacos que no afecten a la eficacia terapéutica de los mismos. La embriotoxicidad y la teratogenicidad se traducen en malformaciones fetales o embrionarias irreversibles debidas a la toxicidad del fármaco que, a veces, provocan la muerte de los mismos. Los estudios sugieren que las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas a partir de la escisión del puente de peróxido de la artemisinina tienen repercusiones muy negativas en macromoléculas biológicas clave involucradas en el desarrollo del embrión. En este contexto, los miembros del proyecto evaluaron la toxicidad reproductiva de compuestos farmacológicos como la dihidroartemisinina (DHA), el artesunato, el trioxolano y la fenitoína. Para empezar, los investigadores desarrollaron conjugados de artemisinina y ozónido para conectarlos, mediante enlazadores («linkers»), a moléculas tales como el DNS o la biotina que se utilizan como sondas. Por otra parte compararon la toxicidad y la eficacia contra la malaria de la artemisinina y los fármacos a base de peróxido. Los ensayos de citotoxicidad demostraron que en derivados de la artemisinina o de ozónidos el puente de peróxido era responsable de la toxicidad. Por otra parte descubrieron que, para actividades contra la malaria similares, las sondas con enlazador de bencilo eran más tóxicas que las sondas con enlazador de alquilo, lo que hace prever posibles vías para la optimización de los medicamentos. Mediante cultivos de embriones completos (WEC), modelos basados en células y modelos in vivo de ratas embarazadas, los miembros del consorcio validaron los resultados de investigaciones anteriores y presentes sobre toxicidad. También se evaluaron los efectos sobre el desarrollo del esqueleto, el desarrollo de las células sanguíneas y la vascularización en los embriones. La toxicidad de los medicamentos a base de peróxido se pudo confirmar a través de la bioactivación de moléculas sonda y la generación de estrés oxidativo. Los resultados también probaron que sólo se produce bioactivación cuando el embrión presenta actividad biológica. Basándose en la generación de ROS en células madre embrionarias de ratón, los investigadores demostraron mediante análisis de citometría de flujo que la toxicidad de las artemisininas varía en función de la concentración y del tiempo. En un modelo celular, el neutralizador de superóxido tiron lograba atenuar la generación de ROS y la muerte celular inducida por la artemisinina. Esto sirvió para demostrar que el estrés oxidativo propaga la toxicidad de la artemisinina. En la actualidad, los socios del proyecto están recurriendo al cribado de alto rendimiento, al mapeo sobre ontología de genes y al análisis de las vías de señalización, así como al análisis genómico funcional, para identificar los factores implicados en la toxicidad y la apoptosis que provoca la artemisinina. Los resultados del proyecto apuntan a que los medicamentos a base de peróxido son potencialmente peligrosos durante el primer trimestre de embarazo. Los miembros del consorcio esperan, no obstante, poder introducir modificaciones en dichos medicamentos que reduzcan su toxicidad sin por ello afectar a su eficacia contra la malaria.
