Des médicaments à base d'artémisinine pour combattre le paludisme pendant la grossesse
Les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine constituent la meilleure solution de traitement contre l'infection malarique due au Plasmodium falciparum. Les infections paludéennes en cours de grossesse provoquent chaque année près de 300 000 décès chez les fœtus et nourrissons et 2 500 décès chez les femmes enceintes. Les membres du projet ARTEMIP ont voulu identifier les mécanismes à l'origine de l'embryotoxicité et de la tératogénicité en vue de les contourner par une modification médicamenteuse sans nuire à l'efficacité thérapeutique. L'embryotoxicité et la tératogénicité sont des malformations fœtales ou embryonnaires irréversibles dues à la toxicité d'un médicament et sont parfois mortelles. Selon des études menées, des dérivés réactifs à l'oxygène (ROS) générés à partir du pont peroxyde-artémisinine ont un effet néfaste sur les principales macromolécules biologiques impliquées dans le développement de l'embryon. Dans ce contexte, les membres du projet ont recherché la toxicité reproductive en analysant la composition du médicament, qui contient de la dihydroartémisinine (DHA), de l'artésunate, du trioxolane et de la phénytoïne. L'équipe de chercheurs ARTEMIP a d'abord commencé par élaborer des combinaisons d'artémisinine et d'ozonide en vue de les rattacher à des sondes moléculaires comme la biotine ou DNS à l'aide de liants. Elle a procédé à une comparaison entre l'efficacité et la toxicité médicamenteuse fondée sur l'artémisinine et le peroxyde. Les essais de cytoxicité ont montré que le pont peroxyde dans des dérivés d'artémisinine/ozonide était responsable de la toxicité. Par ailleurs, les sondes reliées au benzyle se sont révélées plus toxiques que les sondes reliées à de l'alkyle, avec une activité antipaludique similaire suggérant des possibilités d'optimisation des médicaments. Des cultures embryonnaires prolongées (WEC pour Whole embryo cultures), des modèles à base de cellules et des essais in vivo sur des rates enceintes ont validé les résultats de recherche antérieurs et actuels sur la toxicité. Les effets sur le développement du squelette, le développement des cellules sanguines et la vascularisation dans les embryons ont été évalués. La toxicité des médicaments à base de peroxyde a été confirmée par bio-activation des sondes moléculaires et stimulation du stress oxydatif. Les résultats ont également montré que la bio-activation intervenait seulement en cas d'activité biologique de l'embryon. Une analyse de cytométrie de flux a révélé que la toxicité des artémisinines était dépendante du temps et de la concentration en se fondant sur la génération de ROS dans les cellules souches embryonnaires d'une souris. L'introduction d'un super désoxydant dans un modèle à base de cellules a limité la génération de ROS et la mort de cellules induite par l'artémisinine. Elle a ainsi prouvé que le stress oxydatif propageait la toxicité de l'artémisinine. Le criblage à haut débit, l'annotation des gènes avec l'ontologie et l'analyse des voies ainsi que des analyses de génomique fonctionnelle sont en cours afin d'identifier les facteurs impliqués dans la toxicité de l'artémisinine et l'apoptose. Les découvertes du projet indiquent que les médicaments à base de peroxyde sont potentiellement dangereux au cours du première trimestre de la grossesse. Toutefois, des modifications pourraient être apportées aux médicaments en vue de réduire la toxicité sans nuire à leur efficacité contre le paludisme.
