Farmaci a base di artemisinina per la malaria durante la gravidanza ARTEMIP, un'iniziativa finanziata dall'UE, ha studiato come le artemisinine e i correlati farmaci antimalarici a base di perossido causano danni al feto se somministrati nei primi tre mesi di gravidanza. Salute © Thinkstock La terapia di combinazione con artemisinina rappresenta il trattamento d'elezione contro l'infezione malarica da Plasmodium falciparum. Le infezioni malariche durante la gravidanza causano ogni anno circa 300 000 decessi fetali e neonatali nonché 2 500 decessi delle madri. I componenti di ARTEMIP si sono proposti di identificare i meccanismi che causano embriotossicità e teratogenicità, al fine di eluderli tramite la modifica del farmaco, senza incidere sulla sua efficacia terapeutica. L'embriotossicità e la teratogenicità sono malformazioni fetali o embrionali irreversibili dovute alla tossicità del farmaco. Talvolta determinano la morte. Gli studi suggeriscono che le specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate dalla scissione del ponte perossido dell'artemisinina influiscono negativamente su macromolecole biologiche chiave implicate nello sviluppo dell'embrione. In tale quadro, i componenti del progetto hanno valutato composti di farmaci che includevano diidroartemisinina (DHA), artesunato, triossolano e fenitoina per la tossicità riproduttiva. Innanzitutto, i ricercatori di ARTEMIP hanno sviluppato coniugati di artemisinina e ozonuro per la connessione a molecole sonda come DNS o biotina tramite linker. Si è proceduto a comparare la tossicità e l'efficacia antimalaria di artemisinina e farmaci basati su perossido. Le analisi di citotossicità hanno dimostrato che il ponte perossido nei derivati in artemisinina/ozonuro era il responsabile della tossicità. Inoltre, le sonde legate con benzile sono risultate più tossiche delle sonde legate con alchile, mentre l'attività antimalarica era simile; si suggerivano così possibili percorsi per ottimizzare il farmaco. Le colture embrionali intere (WEC), i modelli basati su cellule e i modelli di ratto in gravidanza in vivo hanno validato i risultati di ricerche attuali e precedenti sulla tossicità. Sono stati valutati gli effetti sullo sviluppo scheletrico, sullo sviluppo delle cellule del sangue e sulla vascolarizzazione negli embrioni. La tossicità di farmaci a base di perossido è stata verificata attraverso la bioattivazione di molecole sonda e la generazione di stress ossidativo. Inoltre, i risultati hanno dimostrato che la bioattivazione si verifica solo quando esiste un'attività biologica dell'embrione. L'analisi della citometria a flusso ha dimostrato che la tossicità delle artemisinine è in funzione della concentrazione e del tempo in base alla generazione di ROS nelle cellule staminali embrioniche del topo. Il tiron scavenger superossido in un modello basato su cellule ha attenuato la generazione di ROS e la morte cellulare indotta dall'artemisinina. Si è così dimostrato che lo stress ossidativo propaga la tossicità dell'artemisinina. Si sta procedendo con lo screening ad alta intensità di elaborazione, la mappatura dell'ontologia genica e l'analisi di percorso, accanto all'analisi della genomica funzionale, per identificare i fattori implicati nella tossicità dell'artemisinina e nell'apoptosi. Le conclusioni del progetto indicano che i farmaci a base di perossido potrebbero essere non sicuri nei primi tre mesi della gravidanza. Tuttavia, sarebbe possibile apportarvi modifiche per ridurne la tossicità senza incidere sulla loro efficacia contro la malaria.
