Artemisinin-Medikamente gegen Malaria während der Schwangerschaft
Die Kombinationstherapie mit Artemisinin stellt die bevorzugte Behandlungsmethode gegen Malariaerkrankungen durch Plasmodium falciparum dar. Rund 300.000 Föten und Säuglinge sowie 2.500 Frauen sterben jährlich aufgrund Malariaerkrankungen während der Schwangerschaft. ARTEMIP-Mitglieder wollten die Mechanismen aufspüren, die der Embryotoxizität und Teratogenität zugrunde liegen, um sie schließlich mit angepassten Medikamenten zu umgehen, ohne Einbuße in der therapeutischen Wirkung in Kauf nehmen zu müssen. Bei der Embryotoxizität und Teratogenität handelt es sich um irreversible Missbildungen am Fötus oder Embryo, hervorgerufen durch Arzneimitteltoxizität, die in manchen Fällen auch zum Tod führen können. Untersuchungen legen nahe, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die bei der Spaltung der Peroxidbrücken in Artemisinin entstehen, wichtige biologische Makromoleküle negativ beeinflussen, die eine Rolle in der Embryoentwicklung spielen. In diesem Zusammenhang analysierten Projektmitglieder Medikamentbestandteile auf ihre Reproduktionstoxizität, die Dihydroartemisinin (DHA), Artesunat, Trioxolan und Phenytoin beinhalten. Zuerst entwickelten ARTEMIP-Forscher Artemisinin- und Ozonid-Konjugate, die über Linker mit Sondenmolekülen verbunden werden sollen, zum Beispiel DNA- oder Biotin-Moleküle. Dann verglich man die artemisinin- und peroxidbedingte Arzneimitteltoxizität und den Wirkungsgrad gegen Malaria. Zytotoxizitätstests zeigten auf, dass die Peroxidbrücke in Artemisinin-/Ozonid-Derivaten für die Toxizität verantwortlich ist. Über Benzyl verlinkte Sonden wiesen zudem eine höhere Toxizität auf als über Alkyl verlinkte Sonden, obwohl sie zugleich eine ähnliche Wirkung gegen Malaria demonstrierten und somit mögliche Optionen zur Arzneimitteloptimierung eröffnen. Kulturen mit ganzen Embryos, zellbasierte Modelle und In-vivo-Modelle trächtiger Ratten bestätigten die aktuellen und früheren Forschungsergebnisse zur Toxizität. Man analysierte die Auswirkung auf die embryonale Skelettentwicklung, die Blutkörperchenbildung und die Vaskularisierung. Die Toxizität von Arzneimitteln auf Peroxidbasis wurde durch Bioaktivierung von Sondenmolekülen und durch Auslösung von oxidativem Stress nachgewiesen. Ergebnisse zeigten auch auf, dass die Bioaktivierung nur dann eintritt, wenn eine embryonale Bioaktivität vorliegt. Durchflusszytometrieanalysen demonstrierten über ROS-Bildung in embryonalen Mausstammzellen, dass die Toxizität von Artemisinin konzentrations- und zeitabhängig ist. Hyperoxid-abbauendes Tiron schmälerte die ROS-Bildung in einem zellbasierten Modell und wirkte dem durch Artemisinin hervorgerufenen Zelltod entgegen. Dies galt als Nachweis, dass oxidativer Stress die Artemisinin-Toxizität fördert. Aktuell beschäftigt man sich mit Hochdurchsatzscreeningverfahren, der Gene-Ontology-Kartierung und Pfadanalyse sowie funktionellen Genomanalyse, um die an der Artemisinin-Toxizität und Apoptose beteiligten Faktoren zu bestimmen. Projektergebnisse weisen darauf hin, dass Arzneimittel auf Peroxidbasis im ersten Trimester der Schwangerschaft unsicher sein könnten. Es könnten jedoch Arzneimittelmodifikationen vorgenommen werden, die die Toxizität senken, ohne dabei ihre Wirkung gegen Malaria einzuschränken.
