Inmunoterapia de precisión, un tratamiento de la septicemia revolucionario
La septicemia es una afección potencialmente mortal en la que el sistema inmunitario del paciente presenta una respuesta desregulada a la infección. Los componentes individuales pueden reaccionar de forma demasiado agresiva [síndrome similar a la activación de macrófagos (MALS, por sus siglas en inglés)] y demasiado débil [inmunosupresión inducida por sepsis (SII, por sus siglas en inglés)] al mismo tiempo. Cifras recientes muestran un aumento espectacular de la prevalencia, con una estimación de 166 millones de casos en todo el mundo, y alrededor de 21,4 millones de muertes anuales relacionadas con la septicemia(se abrirá en una nueva ventana). Los tratamientos actuales de la septicemia —como la administración de líquidos, antimicrobianos de amplio espectro, dosis bajas de corticosteroides e insulina para el control glucémico— no atacan la causa subyacente. Aunque la inmunoterapia para potenciar la respuesta inmunitaria innata del propio paciente ha constituido hasta la fecha un posible tratamiento alternativo al actual, muchos ensayos clínicos no han logrado demostrar su eficacia en pacientes con septicemia. «Es probable que esto se deba a la enorme diversidad de la desregulación del sistema inmunitario, ya que la enfermedad se manifiesta de forma diferente en los distintos pacientes, lo que pone de relieve la necesidad de un método más preciso», afirma Mihai G. Netea, coordinador del proyecto ImmunoSep(se abrirá en una nueva ventana). El objetivo del trabajo es crear un tratamiento personalizado de inmunoterapia en el Centro Médico de la Universidad Radboud(se abrirá en una nueva ventana), sede del proyecto. «Nuestros hallazgos refuerzan la promesa de la inmunoterapia de precisión, si se basa en perfiles inmunológicos», añade Netea.
Reversión de la disfunción inmunitaria
El equipo del proyecto ImmunoSep llevó a cabo un ensayo clínico de fase 2b (prueba de concepto) doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado en seis países: Alemania, Grecia, Italia, Países Bajos, Rumanía y Suiza. Los 276 adultos seleccionados estaban afectados por una sepsis neumónica o por una septicemia primaria. Durante quince días, la mitad de los participantes recibieron inmunoterapia de precisión: el fármaco antiinflamatorio anakinra para el MALS, o el inmunoestimulante interferón γ para la SII. La mitad restante recibió un placebo. Se observó que el MALS y la SII mejoraban la disfunción orgánica al noveno día, en comparación con el placebo. También se observaron diferencias en la mejora general de la disfunción orgánica en el día quince, acompañada de la reversión de la disfunción inmunitaria y la resolución de la infección subyacente. El equipo registró un descenso absoluto del 6,1 % en la mortalidad a los 28 días. «Estos resultados positivos abren nuevas e interesantes vías para tratar a los pacientes de septicemia con medicina personalizada —señala Netea—. Y dado que los fármacos se administraron por primera vez entre treinta y seis y cuarenta y ocho horas después del inicio de la septicemia, reducir este retraso podría impulsar aún más los resultados futuros». Los resultados completos(se abrirá en una nueva ventana) del ensayo ImmunoSep se publicaron a finales del año pasado en el «Journal of the American Medical Association», una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo. También se recogieron muestras de pacientes para realizar análisis genómicos, epigenómicos, transcriptómicos, metabolómicos y proteómicos con el fin de identificar biomarcadores inmunológicos útiles para futuros diagnósticos y tratamientos. «Estos datos podrían ayudar a identificar subgrupos de pacientes de septicemia con desregulación en componentes específicos de la respuesta inmunitaria, denominados “endotipos inmunitarios” —explica Netea—. Para cada uno, identificaremos los mecanismos de enfermedad del organismo y las posibles dianas terapéuticas».
Aprendizaje automático y multiómica
Las elevadas tasas de prevalencia y mortalidad de la septicemia, con perfiles de MALS y SII presentes en muchos pacientes, se reflejan en los continuos esfuerzos por encontrar opciones innovadoras de diagnóstico y de tratamiento. «La pandemia de COVID-19 suscitó un gran interés por la inmunoterapia de precisión para infecciones graves, con el registro de la anakinra para tratar a los pacientes de COVID-19 con neumonía», afirma Netea. Inspirado por informes de otros que indican que el aprendizaje automático y los enfoques multiómicos podrían mejorar la detección de perfiles de desregulación inmunitaria, el equipo está identificando biomarcadores para construir un algoritmo capaz de clasificar las respuestas inmunitarias relacionadas con la septicemia, para su uso en hospitales. «Queremos una alternativa a los métodos actuales de identificación de subgrupos de pacientes con septicemia, que dependen de equipos de laboratorio avanzados y personal especializado —explica Netea—. En nuestros ensayos, la mayoría de los pacientes sometidos a cribado fueron excluidos porque su estado inmunitario no estaba clasificado, lo que sugiere que los biomarcadores utilizados, ferritina y HLA-DR, no captan adecuadamente el abanico de la desregulación inmunitaria. Necesitamos algo más sofisticado pero fácil de usar».