Persistencia, virulencia y patogenia de la tuberculosis
Los socios del proyecto SYSTEMTB (Systems biology of Mycobacterium tuberculosis), financiado con fondos europeos, desarrollaron un método conceptual basado en la biología de sistemas para llevar a cabos estudios basados en modelos del agente causante, el bacilo MTb. Los investigadores realizaron un estudio exhaustivo de la supervivencia de MTb en macrófagos humanos como las células THP-1 empleando técnicas punteras como la secuenciación de última generación. De este modo, pretendían dar con el talón de Aquiles de este patógeno, con vistas a diseñar terapias dirigidas. Los integrantes de SYSTEMTB generaron conjuntos de datos cuantitativos de MTb que describían su transcriptómica, proteómica, metabolómica, genómica estructural, lipidómica y glicómica. Con estos datos desarrollaron modelos informáticos, haciendo hincapié en el metabolismo, las redes reguladoras y la regulación de la transcripción. Estas herramientas permitieron a los investigadores estudiar el funcionamiento intracelular de las micobacterias y determinar la estrategia de supervivencia de MTb en el hospedador humano. Se amplificaron y entregaron a los integrantes del consorcio más de dos millares de clones de una biblioteca de MTb marcados por medios fluorescentes. Los investigadores consiguieron conformar una visión realista de la adaptación de la envoltura de las células de MTb ante distintos factores de estrés. Así se pudo conocer más a fondo las interacciones físicas, las estructuras, las funciones y las ubicaciones de las proteínas de MTb. SYSTEMTB ayudó a consensuar un modelo basado en restricciones a escala del genoma del metabolismo y el transporte de MTb. Este modelo es actualmente el más completo del metabolismo de MTb, con 1 192 reacciones, 915 genes y más del 83 % de las reacciones con una asociación genética. En concreto, el modelo dinámico del metabolismo central del carbono de MTb aportó conocimientos claves de la reanimación de MTb estando la TB en estado latente. Se espera que esto ayude a determinar dianas prometedoras para formular fármacos y vacunas y también definir biomarcadores. Se publicaron varios recursos como resultado del proyecto. La base de datos PeptideAtlas es, hasta la fecha, la colección más exhaustiva de bases de datos proteómicas del bacilo MTb. La base de datos SRMAtlas contiene espectrometrías de masas del proteoma completo de MTb. La base de datos PASSEL contiene pruebas experimentales de cada proteína identificada por ensayos de monitorización selectiva de reacción (SRM) depositadas en la base de datos SRMAtlas. La clave del éxito del proyecto SYSTEMTB fue la integración de la bioinformática y los estudios estructurales y funcionales. Los resultados del proyecto han permitido esbozar estrategias prometedoras de tratamiento farmacológico contra la TB latente y las tecnologías ómicas desarrolladas por SYSTEMTB ya se usan en otros proyectos de investigación relacionados con MTb.
Palabras clave
Tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, biología de sistemas, modelo, metabolismo del carbono, ómica
