Patogenesi, virulenza e persistenza della tubercolosi
Il progetto SYSTEMTB (Systems biology of Mycobacterium tuberculosis), finanziato dall’UE, ha sviluppato una struttura basata sulla biologia dei sistemi per studi basati su modelli sull’agente causale, il MTb. I ricercatori hanno studiato in modo esaustivo la sopravvivenza del MTb nei macrofagi umani come le cellule THP-1 utilizzando tecniche d’avanguardia come il sequenziamento di prossima generazione. Il loro obiettivo era quello di scoprire il tallone d’Achille di questo patogeno per gli interventi terapeutici. I membri di SYSTEMTB hanno generato dataset quantitativi sul MTb con la sua descrizione trascrittomica, proteomica, metabolomica, genomica strutturale, lipidomica e glicomica. Utilizzando questi dati hanno sviluppato modelli al computer concentrandosi sul metabolismo, le reti regolatorie e la regolazione trascrizionale. Questi strumenti hanno permesso di approfondire il funzionamento intracellulare dei micobatteri e di determinare la strategia di sopravvivenza del MTb nell’ospite umano. Oltre 2 000 cloni della libreria MTb etichettati tramite fluorescenza sono stati amplificati e consegnati ai membri del consorzio. I ricercatori sono riusciti a sviluppare un’immagine realistica dell’adattamento degli involucri delle cellule MTb a vari stress. Questo ha fatto avanzare la comprensione delle interazioni fisiche, le strutture, le funzioni e le localizzazioni delle proteine MTb. SYSTEMTB ha aiutato a generare un modello basato su vincoli su scala dell’intero genoma del metabolismo e trasporto del MTb. Attualmente si tratta del modello più completo in assoluto del metabolismo del MTb, con 1 192 reazioni, 915 geni e oltre l’83 % di reazioni con un’associazione genica. In particolare, il modello dinamico del metabolismo del carbonio dentrale del MTb ha fornito importanti indizi sul riattivarsi della TB latente. Questo dovrebbe contribuire a individuare promettenti bersagli per i farmaci e i vaccini, nonché per i biomarcatori. A seguito del progetto, sono state pubblicate varie risorse. Il database PeptideAtlas è finora la raccolta più vasta di database proteomici per il MTb. Il database SRMAtlas contiene analisi spettrometriche di massa per l’intero proteoma del MTb. Il database PASSEL contiene prove sperimentali per ogni proteina identificata dalle analisi di monitoraggio di reazioni selezionate (SRM) depositate nel SRMAtlas. L’esito positivo del progetto SYSTEMTB è stato determinato fondamentalmente dall’integrazione di studi bioinformatici, strutturali e funzionali. I risultati dello studio hanno messo in evidenza promettenti strategie di trattamento farmacologico per la TB latente e le tecnologie omiche sviluppate da SYSTEMTB vengono già utilizzate in altri progetti di ricerca sul MTb.
Parole chiave
Tubercolosi, Mycobacterium tuberculosis, biologia dei sistemi, modello, metabolismo del carbonio, omica
