Pathogenese, Virulenz und Persistenz der Tuberkulose
Das EU-geförderte Projekt SYSTEMTB (Systems biology of Mycobacterium tuberculosis) entwickelte einen systembiologischen Rahmen für modellbasierte Studien über den Erreger, MTb. Die Forscher studierten umfassend MTb- Überleben in humanen Makrophagen wie THP-1-Zellen unter Verwendung von State-of-the-Art-Techniken wie Sequenzierung der nächsten Generation. Ihr Ziel war es, die Achillesferse des Erregers für die therapeutische Ausrichtung zu finden. Die Mitglieder von SYSTEMTB erzeugten quantitative Datensätze über MTb und beschrieben seine Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik, strukturelle Genomik, Lipidomik und Glykomik. Mithilfe dieser Daten entwickelten sie Computermodelle mit einem Schwerpunkt auf Stoffwechsel, regulatorischen Netzwerken und Transkriptionsregulation. Diese Werkzeuge ermöglichten den Forschern, den intrazellulären Betrieb von Mykobakterien zu untersuchen und MTb-Überlebensstrategie im menschlichen Wirt zu bestimmen. Mehr als 2 000 Klone der mit Fluoreszenz getaggten MTb-Bibliothek wurden verstärkt und an die Mitglieder des Konsortiums geliefert. Die Forscher entwickelten erfolgreich ein realistisches Bild von der Anpassung der MTb-Zellhülle an verschiedene Belastungen. Dieses erweiterte das Verständnis der physikalischen Wechselwirkungen, Strukturen, Funktionen und Lokalisierungen von MTb Proteinen. SYSTEMTB hat dazu beigetragen, ein auf Konsens aufbauendes genomweites constraint-basiertes Modell des Stoffwechsels und Transports von MTb Konsens zu erzeugen. Dieses Modell ist derzeit das umfassendste Modell des Stoffwechsels von MTb mit 1 192 Reaktionen, 915 Genen und über 83% der Reaktionen mit einer Gen-Assoziation. Insbesondere hat das dynamische Modell des zentralen Kohlenstoffmetabolismus des MTb einen wesentlichen Einblick in MTb-Reanimation in latenter TB geboten. Dies sollte bei der Identifizierung von vielversprechenden medikamentösen oder Impfstoffzielen sowie Biomarkern helfen. Mehrere Ressourcen wurden als Ergebnis des Projekts veröffentlicht. Die PeptideAtlas-Datenbank ist die umfangreichste Sammlung von Proteom-Datenbanken für MTB- zu datieren. Die SRMAtlas Datenbank enthält massenspektrometrische Assays für das gesamte Proteom des MTb. Die Passel Datenbank enthält experimentelle Beweise für jedes Protein, das durch die ausgewählten Reaktionsmonitoring-Assays (SRM) Assays im SRMAtlas identifiziert wurde. Der Schlüssel zum Erfolg des SYSTEMTB Projekts war die Integration von Bioinformatik, strukturellen und funktionellen Studien. Studienergebnisse haben vielversprechende medikamentöse Behandlungsstrategien für latente TB hervorgehoben und die Omik-Technologien, die von SYSTEMTB entwickelt wurden, sind bereits in anderen MTb-Forschungsprojekten im Einsatz.
Schlüsselbegriffe
Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis, Systembiologie, Modell, Kohlenstoff-Metabolismus, Omik
