Nuevos fármacos contra bacterias gram-negativas
Las bacterias gram-negativas, como Escherichia coli y Salmonella, no retienen el colorante cristal violeta utilizado en el protocolo de tinción de Gram. Esta característica está íntimamente ligada a su compleja envoltura celular externa, formada por dos membranas flexibles que juntas mantienen la integridad y la forma de la célula. Debido a esta complejidad, dichas bacterias son menos sensibles a los antibióticos que las que no contienen una segunda membrana. La UE concedió financiación al proyecto «Exploiting gram-negative cell division targets in the test tube to obtain anti-microbial compounds» (DIVINOCELL) para abordar esta cuestión. El objetivo principal era inhibir la proliferación bacteriana mediante el bloqueo de dianas tanto conocidas como novedosas implicadas en los procesos de división celular y síntesis de la envoltura. Se utilizó E. coli como bacteria modelo para estudiar sistemáticamente varios compuestos antimicrobianos que interfieren en su proliferación. Se sabe que, durante la proliferación de E. coli, varias proteínas (FtsZ, FtsA y ZipA) se reúnen en el centro de la célula para formar un anillo de división. Si dicho proceso falla, el resultado es la muerte de la bacteria. En el marco del proyecto DIVINOCELL se desarrolló un ensayo para buscar sistemáticamente inhibidores de la síntesis de la pared celular y un ensayo positivo de célula completa basado en propiedades de mutantes de la peptidoglicano hidrolasa de E. coli. Esos ensayos ayudaron a cribar la biblioteca de compuestos aportada por los participantes. Utilizando modelos del centro activo de FtsZ, se identificaron mediante procedimientos in silico tres moléculas que inhiben la actividad de la proteína y presentan actividad contra E. coli. A partir de una serie de inhibidores de quinasas, se identificaron nuevos inhibidores de la polimerización in vitro de FtsZ que inducen una ubicación incorrecta de los componentes de la división. Otros compuestos modificaban también la interacción de FtsZ con ZipA y la interacción entre FtsZ y FtsA. Uno de ellos presentaba actividad contra Burkholderia thailandensis, una bacteria resistente a múltiples fármacos. A partir de un extracto de una cepa de Streptomyces, los investigadores obtuvieron un nuevo compuesto antimicrobiano con un amplio espectro de actuación. Esos compuestos se encuentran actualmente en distintas fases del proceso de protección de la propiedad intelectual. Los participantes en el proyecto DIVINOCELL han publicado más de sesenta y tres artículos en prominentes revistas científicas y participado en más de ochenta actividades de divulgación dirigidas al público en general. Los descubrimientos resultantes de este proyecto abren la posibilidad de utilizar nuevas vías para el estudio de la proliferación microbiana y el desarrollo de antibióticos para curar infecciones.
Palabras clave
Gram-negativas, división celular, compuestos antimicrobianos, síntesis de la envoltura, proliferación microbiana, pared celular, divisoma, FtsZ