De nouveaux médicaments contre les bactéries à gram négatif
Les bactéries à gram négatif sont ainsi nommées car elles ne retiennent pas le violet de gentiane, le colorant utilisé dans le test de Gram. C'est le cas d'Escherichia coli et de la salmonelle. Leur paroi est une enveloppe complexe, constituée de deux membranes souples qui maintiennent l'intégrité et la forme de la cellule. Cette paroi est pauvre en peptidoglycane, ce qui conduit au rejet du colorant violet durant le protocole de coloration. Cette complexité rend ces bactéries moins sensibles aux antibiotiques que celles qui n'ont pas de seconde membrane. Le projet DIVINOCELL («Exploiting gram-negative cell division targets in the test tube to obtain anti-microbial compounds») a été financé par l'UE pour rechercher des antimicrobiens actifs contre les bactéries à gram négatif. Le but principal est d'inhiber la prolifération des bactéries, en bloquant des cibles connues et nouvelles dans le processus de division cellulaire et de synthèse de l'enveloppe. E. coli a servi de modèle pour tester divers composés antimicrobiens interférant avec sa multiplication. Durant cette phase, plusieurs protéines (FtsZ, FtsA et ZipA) s'assemblent au milieu de la cellule pour former un anneau de division. L'absence de cet anneau conduit à la mort de la bactérie. Le projet DIVINOCELL a mis au point un test de criblage des inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire, ainsi qu'un test positif sur cellule entière basé sur les propriétés des mutants d'E. coli au niveau des hydrolases du peptidoglycane. Ces tests ont facilité l'analyse de la bibliothèque de composés fournis par les partenaires du projet. Les chercheurs ont conduit des expériences in silico basées sur des modèles du centre actif de la protéine FtsZ, identifiant trois molécules qui inhibent son activité et sont donc efficaces contre E. coli. À partir d'une collection d'inhibiteurs de kinases, ils ont découvert de nouveaux inhibiteurs de la polymérisation in vitro de la FtsZ, qui entraînent un mauvais positionnement des composants de la division. D'autres composés modifient l'interaction de la FtsZ avec la ZipA et entre la FtsZ et la FtsA. L’un d'eux s'est avéré actif contre Burkholderia thailandensis, une bactérie résistant à plusieurs médicaments. En outre, à partir d'un extrait de souche de Streptomyces, les chercheurs ont obtenu un nouvel antimicrobien à large spectre. Ces composés sont à des étapes différentes du dépôt de la propriété intellectuelle. Les participants au projet DIVINOCELL ont publié plus de 63 articles dans des revues scientifiques de haut niveau, et ont contribué à plus de 80 activités de diffusion ciblant le grand public. Les travaux de Divinocell promettent d'ouvrir de nouvelles pistes pour étudier la prolifération des bactéries et mettre au point des antibiotiques afin d'éliminer les infections.
Mots‑clés
Gram négatif, division cellulaire, anti-microbiens, synthèse de l'enveloppe, prolifération microbienne, paroi cellulaire, divisome, FtsZ