Neue Medikamente gegen gramnegative Bakterien
Bei gramnegativen Bakterien wie Escherichia coli und Salmonellen lässt sich der Farbstoff Kristallviolett wieder auswaschen, was man sich bei der so genannten Gram-Färbung zunutze macht. Ursache dessen ist seine komplexe äußere Hülle, bestehend aus zwei flexiblen Membranen, die gemeinsam für Integrität und Form der Zelle verantwortlich sind. Wegen ihres komplexen Aufbaus sind diese Bakterien weniger empfindlich gegenüber Antibiotika, im Gegensatz zu Bakterien, die keine zweite Membran besitzen. Diesem Problem widmete sich nun das EU-finanzierte Projekt "Exploiting gram-negative cell division targets in the test tube to obtain anti-microbial compounds" (DIVINOCELL). Schwerpunkt war die Verhinderung der bakteriellen Proliferation, indem bekannte und neue Komponenten, die Bakterien für die Zellteilung und Synthese der Hüllproteine benötigen, gehemmt werden. Am Modellbakterium E. coli wurden mehrere antimikrobielle Substanzen getestet, die die Proliferation stören. Bei der Proliferation von E. Coli werden mehrere Proteine (FtsZ, FTSA und ZipA) in der Mitte der Zelle assembliert, um einen Teilungsring zu bilden. Wird dieser Prozess unterbrochen, ist das Bakterium nicht überlebensfähig. DIVINOCELL entwickelt einen Assay für Inhibitoren der Zellwandsynthese sowie einen positiven Ganzzell-Assay, der auf bestimmten Merkmalen von E. coli-Mutanten für die Peptidoglycan-Hydrolase beruht. Auf Basis dieser Assays wurde dann eine von den Projektpartnern zur Verfügung gestellte Substanzbibliothek gescreent. An Modellen für das aktive Zentrum von FtsZ wurden mit computergestützten Methoden drei Moleküle identifiziert, die die Proteinaktivität hemmen und damit E. coli abtöten. In einer Bibliothek von Kinaseinhibitoren wurden neue Inhibitoren für die In-vitro-FtsZ-Polymerisation gefunden, die die Proteinpositionierung im Teilungsring verändern. Weitere Substanzen verändern die Interaktion zwischen FtsZ und ZipA bzw. FtsZ und FTSA. Wie sich zeigte, wirkt eine dieser Substanzen gegen den multiresistenten Erreger Burkholderia thailandensis. Aus dem Extrakt eines Streptomyces-Stamms wurde eine neue antimikrobielle Substanz mit breitem Wirkspektrum isoliert. All diese Substanzen sind derzeit in unterschiedlichen Phasen der Patentbeantragung. Die Partner von DIVINOCELL stellten mehr als 63 Fachbeiträge in renommierten Fachzeitschriften vor und organisierten rund 80 allgemeine Informationsveranstaltungen. Damit eröffnet das Projekt neue Möglichkeiten für die Analyse der mikrobiellen Proliferation und Entwicklung von Antibiotika, um Infektionskrankheiten zu behandeln.
Schlüsselbegriffe
Gramnegativ, Zellteilung, antimikrobielle Substanzen, Synthese von Hüllproteinen, mikrobielle Proliferation, Zellwand, Divisom, FtsZ
