Nowe leki do walki z niebezpiecznymi bakteriami Gram-ujemnymi
Bakterie Gram-ujemne — takie jak Escherichia coli lub Salmonella — nie zabarwiają się na fioletowo w protokole barwienia Grama. Wynika to ze złożonej budowy otoczki zewnętrznej, stanowiącej dwie elastyczne błony, które utrzymują integralność i kształt komórki. Z racji swojej złożoności bakterie te są mniej wrażliwe na antybiotyki niż bakterie, które nie mają drugiej błony. W ramach finansowanego przez UE projektu "Exploiting gram-negative cell division targets in the test tube to obtain anti-microbial compounds" (DIVINOCELL) podjęto prace nad tym problemem. Głównym zadaniem projektu było hamowanie wzrostu bakterii poprzez blokowanie znanych i nowych celów molekularnych, uczestniczących w procesie podziału komórki i syntezy otoczki. Korzystając z pałeczki E. coli jako organizmu modelowego prowadzono badania przesiewowe różnych związków o działaniu przeciwbakteryjnym, które hamowały ich namnażanie. Podczas namnażania pałeczek E. coli ma miejsce składanie szeregu białek (FtsZ, FtsA i ZipA) wewnątrz komórki. Tworzą one pierścień podziałowy. Zaburzenia tego procesu mogą prowadzić do śmierci bakterii. W projekcie DIVINOCELL opracowano test, który umożliwia prowadzenie badań przesiewowych inhibitorów syntezy ściany komórkowej, jak również dodatnich testów całej komórki, bazujących na właściwościach pałeczek E. coli z mutacją hydrolazy peptydoglikanu. Testy te pomogły w prowadzeniu badań przesiewowych biblioteki związków, dostarczonej przez partnerów projektu. Korzystając z modeli centrum aktywnego FtsZ zidentyfikowano w prowadzonych in silico badaniach trzy cząsteczki, które hamują aktywność tego białka i skutecznie zwalczają pałeczki E. coli. Spośród zestawu inhibitorów kinaz zidentyfikowano in vitro nowe inhibitory polimeryzacji FtsZ, które powodują nieprawidłowe ułożenie elementów układu podziałowego. Dodatkowe związki również modyfikowały interakcję FtsZ z ZipA i interakcję FtsZ z FtsA. Jeden z nich okazał się skuteczny w walce z Burkholderia thailandensis, bakterii wielolekoopornej. Naukowcy pozyskali z ekstraktu ze szczepu Streptomyces nowe związku o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Związki te są obecnie na różnych etapach ochrony własności intelektualnej. Uczestnicy projektu DIVINOCELL opublikowali ponad 63 artykułów w wiodących czasopismach naukowych i uczestniczyli w ponad 80 działaniach popularyzatorskich skierowanych do opinii publicznej. Podsumowując, odkrycia dokonane podczas projektu otwierają nowe możliwości badań nad namnażaniem drobnoustrojów i tworzeniem antybiotyków do leczenia zakażeń.
Słowa kluczowe
Gram-ujemne, podział komórki, związki o działaniu przeciwbakteryjnym, synteza otoczki, namnażanie drobnoustrojów, ściana komórkowa, dywisom, FtsZ
