Für eine personalisierte Therapie bei Leberkrebs
Leberkrebs rangiert weltweit auf Platz zwei der krebsbedingten Todesfälle, bei steigender Inzidenz und einer jährlichen Neuerkrankungsrate von über 850.000 Fällen. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form von Leberkrebs (90 % aller Fälle). Nur ein Drittel der neu diagnostizierten Patienten kann therapeutisch behandelt werden, sodass angesichts der niedrigen Überlebensraten dringend neue Ansätze nötig sind. Das EU-finanzierte Projekt HEPTROMIC (Genomic predictors and oncogenic drivers in hepatocellular carcinoma) sollte daher wichtige Aspekte der HCC-Biologie klären. Insbesondere wurde nach Biomarkern für schlechte Prognosen und neuen genetischen oder epigenetischen Aspekten gesucht, um einen personalisierten therapeutischen Ansatz zu entwickeln. HEPTROMIC sammelte 637 Proben von 270 Tumorpatienten und gesunden Probanden und korrelierte sie mit klinischen Variablen. Dann wurde aus Transkriptomanalysen (mRNA und miRNA) an Tumor- und benachbartem Gewebe ein gesamtprognostisches Modell für das Rezidivrisiko erstellt. Von Bedeutung war hier, dass auch das benachbarte nicht-tumorbedingte zirrhotische Gewebe prognostische Daten zur Tumorsignatur liefern kann. Mit mRNA-Daten wurde eine genetische 5-Punkte-Tabelle erstellt, die spezifische Aussagen zur Überlebenszeit nach Resektion des Tumors zulässt, und zwar unabhängig von anderen klinischen Tumoreigenschaften. Diese Tabelle verbesserte zusammen mit Expressionsmustern von 186 Genen in benachbarten Geweben die Genauigkeit der Gesamtprognose. Neben der mRNA-basierten Klassifikation gaben miRNA-Analysen weiteren Aufschluss über HCC-Subklassen mit schlechter Prognose. Epigenetische Analysen der Genexpression an HCC-Proben und benachbartem Gewebe ergaben eine Methylierungssignatur, basierend auf 36 Sonden mit unabhängigem prognostischen Wert. Dabei zeigten Patienten mit diesem Methylierungsprofil mRNA Signaturen, die spezifisch für Tumoren mit Progenitorzellen sind. Schließlich führten Projektpartner an 250 Proben massive Parallelsequenzierungen durch und erstellten einen Gesamtatlas für HCC-Mutationen. Zudem wurden neue Mutationssignaturen bei Rauchern gefunden. In-vitro- und In-vivo-Daten zeigten, dass der IGF-Signalweg (insulin-like growth factor) an der Hepatokarzinogenese wie auch Resistenzen gegen Sorafenib beteiligt ist. HEPTROMIC lieferte einen wichtigen Beitrag zur effektiven klinischen Umsetzung der Forschungsergebnisse. Eine genauere Stratifizierung von Hochrisikopatienten mit zuverlässigen Biomarkern kann die Behandlungsergebnisse bei HCC deutlich verbessern.
Schlüsselbegriffe
Leberkrebs, Biomarker, Prognose, hepatozelluläres Karzinom, HEPTROMIC