Zebrafische als Modelle für menschliche Genregulation und Krankheiten
In den letzten Jahren hat sich der Zebrafisch (Danio rerio) als neues Wirbeltiermodell in der biomedizinischen Forschung etabliert, da er hervorragende Eigenschaften wie kurzen Lebenszyklus und Vermehrung, geringe Größe und effiziente Zuchtmöglichkeiten vereint. Damit ist der Zebrafisch ideal für vorwärts gerichtetes genetisches Screening und das Screening niedermolekularer Substanzen etwa für toxikologische Analysen geeignet. An transparenten Embryonen und Larven können zudem genauestens Zellbewegungen und Genexpression in der Entwicklungsphase beobachtet werden. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts ZF-HEALTH (Zebrafish regulomics for human health) war die Hochdurchsatz-Phänotypisierung regulatorischer Gene, die mit menschlichen Erkrankungen assoziiert werden, wobei das Konsortium auf Technologien und Konzepten des Vorgängerprojekts ZF-MODELS aufbaute. Mittels TILLING-Technologie wurden 43.098 Knock-out-Allele in 16.096 Genen identifiziert und morphologische und Verhaltensphänotypen für 2.569 Gene analysiert. Daraus ergaben sich 200 krankhafte Phänotypen, die dann mit spezifischen Transkriptions- und Verhaltensprofilen korreliert wurden. Außerdem wurden Enhancer-Elemente für Gene charakterisiert, die mit menschlichen Krankheiten in Zusammenhang stehen, und mit bioinformatischen Methoden hochkonservierte nicht-kodierende Elemente detektiert. Ein weiterer wichtiger Beitrag des Projekts war die interaktive Webseite Zebrafish-Gehirn-Atlas mit Daten und Bildern zur Genexpression im Gehirn. Zuletzt fand das Konsortium beim Screening niedermolekularer Substanzen mehrere mögliche Wirkstoffe gegen menschliche Erkrankungen wie Aufmerksamkeitsdefizit, Epithelkarzinom oder polyzystische Niere. ZF-HEALTH lieferte damit nicht nur wichtiges Grundlagenwissen zu entscheidenden Entwicklungsprozessen. Die Krankheitsmodelle sind auch für die Medizinforschung von größter Bedeutung. Die funktionelle Charakterisierung von Enhancer-Elementen vereinfacht die Interpretation menschlicher genetischer Variabilität, und die niedermolekularen Substanzen sind mögliche neue Wirkstoffkandidaten.
Schlüsselbegriffe
Zebrafisch, Genregulation, ZF-HEALTH, Enhancer, Screening kleiner Moleküle
