PI3-Kinase-Signalgebung bei Krebserkrankungen
Die Signalgebung über PI3K-Proteine wird mit der Tumorentstehung assoziiert, und Inhibitoren gegen eine oder mehrere PI3K-Isoformen werden derzeit in Phase-I-Studien als Krebstherapeutika getestet. Säuger besitzen 8 PI3K-Isoformen. Um die systemische Toxizität von Breitspektrum-PI3K-Inhibitoren zu umgehen, werden therapeutische Interferenzen für einzelne Isoformen in Betracht gezogen. Aufbauend darauf untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt PI3K / SIGNAL-CANCER (Roles of class I PI 3-kinase isoforms in signalling and cancer), inwieweit einzelne PI3K-Isoformen die maligne Transformation begünstigen, und enthüllte Resistenzmechanismen für PI3K-Inhibitoren. Nach einer Zelltherapie mit klassischen PI3K-Inhibitoren wurde eine Hochregulierung der Alpha-Isoform (PI3K-C2alpha) beobachtet, was nahe legt, dass damit die Resistenz auf eine PI3K-Inhibition vermittelt wird. Dieser Aspekt wurde weiter untersucht und ein Mausmodell mit vollständig oder teilweise inaktiviertem PI3K C2alpha-Gen generiert. Homozygote Tiere für dieses Kinase-inaktivierte Gen PI3K C2alpha starben noch in der Embryonalphase, während heterozygote Mäuse Resistenzen gegenüber dem energieregulierenden Hormon Leptin zeigten. Offenbar war dies auf einen primären Defekt im Leptinsignalweg im Hypothalamus zurückzuführen, was in altersbedingter Fettleibigkeit und Glukoseinteroleranz resultierte. Insbesondere die Inaktivierung von PI3K C2alpha beeinträchtigte die Leptinaktion und die Glukosehomöostase im altersgeschwächten Herzen, während die Insulinsignalgebung in Leber, Skelettmuskulatur und Fettgewebe unverändert blieb. Insgesamt trugen die Ergebnisse von PI3K / SIGNAL-CANCER neue Erkenntnisse zur Rolle der PI3K C2alpha-Isoform bei der Insulinsignalgebung bei. Obwohl die Mechanismen, durch die diese Isoform die globale PI3K-Aktivität beeinflusst, noch geklärt werden müssen, werden die neuen Werkzeuge helfen, die Resistenzbildung auf PI3K-Inhibitoren näher zu ergründen.
