Szlak sygnałowy kinazy PI-3 w chorobie nowotworowej
Sugeruje się, że w rozwoju raka duże znaczenie odgrywa szlak sygnałowy PI3K, a prace nad inhibitorami jednej lub kilku izoform PI3K jako terapii przeciwnowotworowej znajdują się obecnie w fazie I badań klinicznych. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że u ssaków występuje 8 izoform PI3K, aby nie dopuścić do toksycznego działania układowego inhibitorów PI3K o szerokim spektrum działania, naukowcy uważają, że zakłócenie szlaku PI3K na skutek oddziaływania terapeutycznego musi być nacelowane na konkretne izoformy. Wobec powyższego, w ramach projektu PI3K / SIGNAL-CANCER ("Roles of class I PI 3-kinase isoforms in signalling and cancer") podjęto próbę zbadania roli różnych izoform PI3K w nowotworze z przemianą złośliwą oraz odkrycia mechanizmów oporności na inhibitory PI3K. Po zastosowaniu leczenia komórek klasycznymi inhibitorami PI3K naukowcy zauważyli zwiększoną regulację ekspresji izoformy C2alfa, co sugerowałoby, że może ona pośredniczyć w oporności na inhibitory PI3K. Dlatego naukowcy zdecydowali się zbadać ten proces bardziej dokładnie i opracowali model mysi, w którym gen C2alfa PI3K został w pełni lub częściowo dezaktywowany. U heterozygot posiadających alleli letalny genu C2alfa PI3K nastąpił zgon na etapie życia zarodkowego, podczas gdy u myszy heterozygotycznych stwierdzono oporność na leptynę regulującą gospodarkę energetyczną organizmu. Powodem było pierwotne uszkodzenie szlaku sygnałowego leptyny w podwzgórzu, czego efektem była uzależniona od wieku otyłość i nietolerancja glukozy. W szczególności, dezaktywacja C2alfa PI3K wpłynęła na aktywność leptyny i homeostazę glukozy w starzejącym się sercu, podczas gdy szlak sygnałowy insuliny pozostał nienaruszony w wątrobie, mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej. Łączne ustalenia projektu PI3K/SIGNAL-CANCER dały nowe spojrzenie na rolę izoformy C2alfa PI3K w szlaku sygnałowym insuliny. Chociaż próby opisania mechanizmów wpływu tej konkretnej izoformy na globalną aktywność PI3K dopiero trwają, wypracowane do tej pory narzędzia mogą pomóc w zrozumieniu oporności na inhibitory PI3K.
