Signalisation de la PI 3-kinase et cancer
La signalisation par les protéines PI3K est impliquée dans le développement du cancer, et des essais cliniques de phase I sont en cours avec des inhibiteurs contre un ou plusieurs isoformes PI3K, à la recherche d'une thérapie contre le cancer. Cependant, les mammifères disposent de 8 isoformes PI3K, et pour s'affranchir de la toxicité systémique des inhibiteurs PI3K à large spectre, les chercheurs pensent que les isoformes pourraient être le siège d'interférences thérapeutiques. C'est avec cette idée que le projet PI3K/SIGNAL-CANCER («Roles of class I PI 3-kinase isoforms in signalling and cancer»), financé par l'UE, a proposé d'étudier le rôle des divers isoformes PI3K pendant la transformation maligne, et d'élucider les mécanismes de la résistance aux inhibiteurs PI3K. Suite au traitement de cellules par les inhibiteurs PI3K classiques, les chercheurs ont constaté une surrégulation de l'isoforme PI3K C2alpha, suggérant qu'il puisse être responsable de la résistance à l'inhibition. Ils ont donc décidé d'étudier ce point plus avant, et conçu un modèle murin dont le gène PI3K C2alpha est désactivé en tout ou partie. Les animaux homozygotes pour le gène PI3K C2alpha désactivé sont morts pendant le développement embryonnaire, alors que les hétérozygotes se sont avérés résistants à la leptine, une hormone qui régule la consommation d'énergie. Ceci résultait d'une déficience primaire dans la signalisation de la leptine au niveau de l'hypothalamus, conduisant à une obésité dépendant de l'âge et à une intolérance au glucose. En particulier, l'inactivation de PI3K C2alpha affectait l'action de la leptine et la glycémie dans le cœur vieillissant, alors que la signalisation de l'insuline restait normale dans le foie, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Les résultats du projet PI3K/SIGNAL-CANCER ont apporté une nouvelle vision du rôle de l'isoforme PI3K C2alpha dans la signalisation de l'insuline. Il reste encore à décrire les mécanismes par lesquels cet isoforme agit sur l'activité PI3K globale, mais les outils mis au point pourraient faciliter la compréhension de la résistance aux inhibiteurs PI3K.
