À la recherche de cibles thérapeutiques contre la neurodégénérescence
Les NADPH oxydases (NOX) sont des enzymes transmembranaires qui utilisent le NADPH et l'oxygène pour catalyser la formation de peroxyde et de superoxyde d'hydrogène. Dans des conditions physiologiques, les NOX sont des médiateurs essentiels de la défense immunitaire. Des mutations du système impliqué entraînent une déficience immunitaire, la granulomatose chronique. Une production excessive de dérivés actifs de l'oxygène a des conséquences pathologiques, endommageant les tissus et conduisant par exemple à la neuroinflammation de la microglie dans la sclérose amyotrophique latérale. En revanche, l'absence de ces dérivés actifs de l'oxygène augmente la gravité d'une neuroinflammation auto-immune, par exemple pour la sclérose en plaques. Le projet NEURINOX (NOX enzymes as mediators of inflammation-triggered neurodegeneration: modulating NOX enzymes as novel therapies), financé par l'UE, voulait éclaircir la liaison entre la neuroinflammation, l'activité des enzymes NOX et les maladies neurodégénératives. Les chercheurs ont étudié la localisation des NOX dans le système nerveux central, à la recherche de nouveaux biomarqueurs et voies moléculaires impliqués dans une neuroinflammation dépendant des NOX. Ils visaient des thérapies spécifiques, modulant les NOX. Pour faciliter leurs travaux, les partenaires ont conçu divers modèles in vitro et in vivo de la neuroinflammation, qui leur ont permis d'identifier des voies redox-dépendantes régulées par les NOX. Les travaux ont montré une forte association entre NOX2 et la progression des maladies neurodégénératives. Cependant et en dépit de la corrélation entre l'activité de NOX2 et la neuroinflammation, l'inhibition des NOX n'a eu que peu d'effet bénéfique sur les maladies neurodégénératives. Les chercheurs ont conclu que la surrégulation de NOX2 est bien une caractéristique commune des maladies neurodégénératives, mais que son inhibition n'a pas d'impact sur elles. Reste qu'il est possible de mesurer le taux de NOX2 dans le sang, ce qui pourrait en faire un biomarqueur pour évaluer des traitements de la neurodégénérescence. Les chercheurs ont identifié d'autres biomarqueurs pour des patients atteints de sclérose amyotrophique latérale et de sclérose en plaques. Les travaux de NEURINOX ont renforcé notablement les connaissances sur le dysfonctionnement du cerveau, la neuroinflammation et son association avec les maladies neurodégénératives. La découverte de cibles thérapeutiques, ainsi que le développement de petites molécules inhibitrices, contribuera à ralentir la progression des maladies neurodégénératives.
Mots‑clés
Maladies neurodégénératives, NOX, ROS, NEURINOX, biomarqueurs
