W poszukiwaniu terapeutycznych celów w zakresie neurodegeneracji
Oksydazy NADPH (NOX) to enzymy transbłonowe, które wykorzystują NADPH i tlen jako substraty do katalizowania tworzenia się ponadtlenku i nadtlenku wodoru. W warunkach fizjologicznych NOX są niezbędnymi mediatorami obrony gospodarza, a mutacje powodują niedobór odporności znany jako przewlekła choroba ziarniniakowa. Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) ma konsekwencje patologiczne i prowadzi do oksydacyjnego uszkodzenia tkanki, jak w przypadku zapalenia tkanki nerwowej z udziałem mikrogliatów, obserwowanego w stwardnieniu zanikowym bocznym (ang. Amyotrophic sclerosis - ALS). Jednocześnie brak ROS zwiększa nasilenie autoimmunologicznego zapalenia tkanki nerwowej, takiego jak stwardnienie rozsiane (MS). Program finansowany przez UE NEURINOX (enzymy NOX jako mediatory neurodegeneracji wywołanej zapaleniem: modulowanie enzymów NOX jako nowych sposobów terapii) miał na celu wyznaczenie związku między aktywnością enzymów NOX i chorobami neurodegeneracyjnymi. Naukowcy pracowali nad wyjaśnieniem lokalizacji NOX w ośrodkowym układzie nerwowym w celu zidentyfikowania nowych szlaków molekularnych i biomarkerów oksydacyjnych związanych z zależnym od NOX zapaleniem neuropatycznym. Celem było opracowanie specyficznych terapii opartych na modulacji NOX. Aby pomóc w prowadzeniu badań, partnerzy opracowali różne modele neuroleptyczne in vitro i in vivo, które dały im możliwość identyfikacji szlaków zależnych od redoksów regulowanych przez NOX. Wyniki wykazały silne powiązanie NOX2 z progresją chorób neurodegeneracyjnych. Pomimo korelacji aktywności NOX2 i zapalenia tkanki nerwowej, hamowanie NOX wywarło ograniczone korzystne efekty w zaburzeniach neurodegeneracyjnych. Naukowcy stwierdzili, że regulacja NOX2 jest rzeczywiście wspólną cechą choroby neurodegeneracyjnej, ale hamowanie NOX2 nie prowadzi do modyfikacji choroby. Niemniej jednak, NOX2 mógłby być mierzony we krwi, co czyni go obiecującym biomarkerem do przyszłej oceny terapii neurodegeneracji. Zidentyfikowano dodatkowe biomarkery oksydacyjne u pacjentów z ALS i MS. Ogólnie rzecz biorąc, wspólne wysiłki w badaniach NEURINOX znacznie przewyższają istniejącą wiedzę na temat dysfunkcji mózgu, zapalenia tkanki nerwowej i jej związku z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Odkrycie celów terapeutycznych wraz z rozwojem inhibitorów małych cząsteczek pomoże spowolnić postęp kliniczny zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Słowa kluczowe
Choroby neurodegeneracyjne, NOX, ROS, NEURINOX, biomarker
