Auf der Suche nach therapeutischen Zielen bei Neurodegeneration
NADPH-Oxidasen (NOX) sind Transmembranenzyme, die NADPH und Sauerstoff als Substrate zur Katalyse der Bildung von Superoxid und Wasserstoffperoxid verwenden. Unter physiologischen Bedingungen sind NOX unerlässliche Vermittler der Wirtsabwehr. Mutationen verursachen hier eine Immunschwäche, die als Chronische bzw. Septische Granulomatose (chronic granulomatous disease, CGD) bekannt ist. Die übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) hat pathologische Folgen und führt zu oxidativen Schäden am Gewebe, wie es etwa bei der bei amyotropher Lateralsklerose (ALS) zu beobachtenden Mikroglia-vermittelten Neuroinflammation der Fall ist. Gleichzeitig verstärkt das Fehlen reaktive Sauerstoffspezies die Schwere der autoimmun vermittelten Neuroinflammation, wie etwa im Fall von Multipler Sklerose (MS). Das von der EU finanzierte Projekt NEURINOX (NOX enzymes as mediators of inflammation-triggered neurodegeneration: modulating NOX enzymes as novel therapies) sollte den Zusammenhang zwischen Neuroinflammation, NOX-Enzymaktivität und neurodegenerativen Erkrankungen darstellen. Forscher arbeiteten an der Aufklärung der NOX-Lokalisierung im Zentralnervensystem, um neuartige molekulare Signalwege und oxidative Biomarker zu ermitteln, die an der NOX-abhängigen Neuroinflammation beteiligt sind. Ziel war die Entwicklung spezieller Therapien der NOX-Modulation. Zur Unterstützung der Forschung entwickelten die Partner verschiedene In-vitro- und In-vivo-Modelle der Neuroinflammation, mit deren Hilfe man die durch NOX regulierten redoxabhängigen Signalwege finden konnte. Die Resultate belegten eine starke Assoziation zwischen NOX2 und dem Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen. Trotz Korrelation von NOX2-Aktivität und Neuroinflammation zeigte die Hemmung von NOX jedoch bei neurodegenerativen Erkrankungen nur in begrenztem Maße positive Auswirkungen. Die Forscher zogen deshalb die Schlussfolgerung, dass die NOX2-Hochregulierung tatsächlich ein allgemeines Merkmal der neurodegenerativen Erkrankung, aber sich eine NOX2-Hemmung nicht erkrankungsmodifizierend auswirkt. NOX2 konnte jedoch im Blut gemessen werden, was es zu einem vielversprechenden Biomarker für die zukünftige Bewertung von Therapien für neurodegenerative Erkrankungen macht. Es wurden zusätzliche oxidative Biomarker für ALS- und MS-Patienten identifiziert. So konnten die konzertierten Anstrengungen der NEURINOX-Studie den vorhandenen Wissensstand über Hirnfunktionsstörungen, Neuroinflammation sowie deren Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen deutlich verbessern. Mit der Entdeckung von therapeutischen Targets sowie der Entwicklung von Inhibitoren für kleine Molekül wird man dazu beitragen, den klinischen Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen zu verlangsamen.
Schlüsselbegriffe
neurodegenerative Erkrankungen, NOX, ROS, NEURINOX, Biomarker
