Alla ricerca di bersagli terapeutici per la neurodegenerazione
Le NADPH ossidasi (NOX) sono enzimi transmembrana che utilizzano NADPH e ossigeno quali substrati per canalizzare la formazione di superossido e perossido di idrogeno. In condizioni fisiologiche, le NOX sono mediatori essenziali della difesa dell’ospite, mentre le mutazioni causano un’immunodeficienza denominata malattia granulomatosa cronica. La produzione di specie eccessivamente reattive di ossigeno (ROS) determina conseguenze patologiche e conduce a danni ossidativi ai tessuti, come nel caso della neuroinfiammazione mediata da microglia, osservata nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Allo stesso tempo, l’assenza di ROS rende più grave la neuroinfiammazione mediata autoimmune, come nel caso della sclerosi multipla (SM). Il progetto NEURINOX (NOX enzymes as mediators of inflammation-triggered neurodegeneration: modulating NOX enzymes as novel therapies), finanziato dall’UE, intendeva descrivere il legame tra neuroinfiammazione, attività enzimatica NOX e malattie neurodegenerative. I ricercatori hanno lavorato per chiarire la localizzazione di NOX nel sistema nervoso centrale, al fine di identificare nuove vie molecolari e biomarcatori ossidativi implicati nella neuroinfiammazione dipendente da NOX, nell’intento di sviluppare terapie specifiche basate sulla modulazione di NOX. Per agevolare la ricerca, i partner hanno sviluppato vari modelli in vitro e in vivo di neuroinfiammazione, che hanno consentito di identificare più precisamente vie dipendenti da reazioni di ossidoriduzione, regolate da NOX. I risultati hanno evidenziato una stretta associazione tra NOX2 e progressione di malattie neurodegenerative. Tuttavia, nonostante la correlazione tra attività di NOX2 e neuroinfiammazione, l’inibizione di NOX ha procurato limitati effetti benefici nei disturbi neurodegenerativi. I ricercatori hanno concluso che la up-regolazione di NOX2 costituisce di fatto una caratteristica comune della malattia neurodegenerativa, ma l’inibizione di NOX2 non modifica la malattia. È comunque possibile misurare i NOX2 nel sangue, per cui si tratta di un biomarcatore promettente per la valutazione futura di terapie per la neurodegenerazione. Sono stati identificati altri biomarcatori ossidativi per i pazienti di SLA e SM. Nel complesso, gli sforzi concertati dello studio NEURINOX hanno consentito progressi notevoli nelle conoscenze sulla disfunzione cerebrale, sulla neuroinfiammazione e sulla sua associazione con disturbi neurodegenerativi. La scoperta di bersagli terapeutici e lo sviluppo di inibitori di piccole molecole saranno utili a rallentare la progressione clinica dei disturbi neurodegenerativi.
Parole chiave
Malattie neurodegenerative, NOX, ROS, NEURINOX, biomarcatore