Une double attaque contre le cancer
Les adénovirus oncolytiques, ou destructeurs de tumeur, sont génétiquement modifiés pour infecter et se répliquer de manière sélective dans les cellules cancéreuses. Alors que les cellules infectées sont détruites par lyse, elles émettent de nouvelles particules de virus infectieuses pour détruire le reste de la tumeur. L'objectif du projet VIRAL&IMMUNE THERAPY («Breaking tolerance - combination of virotherapy and immunotherapy for cancer treatment») était de renforcer l'efficacité des adénovirus oncolytiques et d'induire une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. Les chercheurs ont génétiquement modifié l'adénovirus humain 5, un virus responsable du rhume, pour reconnaître les changements au niveau de la division cellulaire classique dans les cas de cancers. Pour ce faire, le gène viral de base (E1A) a été placé sous le contrôle d'un promoteur (E2F1) actif dans les cellules cancéreuses. De plus, la protéine E1A a été mutée pour être inhibée dans les cellules normales. Un site de liaison d'une protéine de surface cellulaire, une intégrine, souvent retrouvée en surexpression dans certains cancers, a été inséré dans la capside du virus. Ces modifications ont permis de créer le virus oncolytique hautement puissant et spécifique baptisé ICOVIR15K. L'objectif suivant du projet consistait à modifier davantage les adénovirus pour associer leurs effets avec l'induction d'une réponse immunitaire anticancéreuse. Les protéines et les autres molécules susceptibles de déclencher une réaction immunitaire sont appelées antigènes. Les antigènes associés aux tumeurs sont généralement présents dans les cellules cancéreuses mais pas dans les tissus normaux. Les chercheurs ont modifié le virus ICOVIR15K pour qu'il présente de petites parties des antigènes associés aux tumeurs (épitopes) dans la capside virale en vue de déclencher une forte réaction anti-tumorale. Les associations de 10 différents épitopes associés aux tumeurs ont été utilisées pour les modifications de capside. Le dépistage dans un modèle in vitro a permis d'identifier les deux virus les plus puissants contenant deux petits épitopes de protéines de tumeur de Wilms (WT1) ou une combinaison de survivine et d'épitopes de WT1. WT1 et la survivine sont présents dans de nombreux cancers à tumeurs solides, comme les mélanomes et les neuroblastomes. L'évaluation de la puissance immunogénique de ces adénovirus ainsi que d'autres est actuellement en cours chez un modèle murin. Les modifications génétiques de la membrane protéique adénovirale sont extrêmement complexes à réaliser car elles interfèrent normalement avec la structure de la capside et aucune particule virale viable n'a pu être formée. Cependant, la réaction immunitaire spécifique aux épitopes tumoraux présentés par ces virus pourrait se traduire par une meilleure efficacité anti-tumorale.
