Un doble ataque contra el cáncer
La capacidad de los adenovirus oncolíticos de eliminar tumores procede de una modificación genética que les permite infectar y replicarse únicamente en las células cancerígenas. Debido a que el virus destruye a estas células mediante lisis, se liberan nuevas partículas víricas infecciosas que infectarán al resto de células tumorales. El objetivo del proyecto «Breaking tolerance - combination of virotherapy and immunotherapy for cancer treatment» (VIRAL&IMMUNE THERAPY) consistió en aumentar la eficacia de los adenovirus oncolíticos e inducir una respuesta inmunitaria contra las células tumorales. Los científicos modificaron genéticamente el adenovirus humano 5, que en condiciones normales provoca el resfriado común, para que reconociera los cambios en la división celular propios de las células tumorales. Para ello, el gen vírico clave (E1A) se situó bajo el control del promotor E2F1, activo en las células tumorales. Además, se mutó la proteína E1A para que se inactivara en células normales. En la cápside del virus se insertó una secuencia de unión de una proteína de superficie, una integrina, que está sobreexpresada en algunos tipos de cáncer. Estas modificaciones permitieron obtener el virus oncolítico de alta potencia ICOVIR15K específico para el cáncer. El siguiente objetivo del proyecto fue continuar la modificación del adenovirus para combinar su efecto antitumoral con la inducción de una respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los antígenos son proteínas u otras moléculas capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria. Generalmente, los antígenos tumorales se encuentran en las células cancerígenas, pero no en las normales. Los científicos modificaron el virus ICOVIR15K para que presentara pequeños fragmentos de antígenos tumorales (llamados epítopos) en su cápside con objeto de activar una fuerte respuesta antitumoral. Se utilizaron combinaciones de diez epítopos tumorales diferentes para modificar la cápside. Los análisis en un modelo in vitro permitieron identificar los dos virus más potentes que incluían dos epítopos de corta longitud de la proteína del tumor de Wilms (WT)1 o una combinación de survivina y epítopos de WT1. La WT1 y la survivina se encuentran frecuentemente en muchos tumores malignos sólidos como el melanoma y el neuroblastoma. Actualmente se están llevado a cabo estudios en un modelo murino para la evaluación de la capacidad inmunógena de estos y otros adenovirus. La modificación genética de la cápside del adenovirus resulta extremadamente difícil, ya que normalmente afecta a su estructura, lo que imposibilita la formación de partículas vírica viables. No obstante, la respuesta inmunitaria específica contra los epítopos tumorales presentes en estos virus podría potenciar su efecto antitumoral.